人类碱基切除修复的综合评述：从经典机制到与RNA代谢及细胞应激反应的新兴交互网络

By Google Gemini 2.5 Pro Deep Research

第一部分：碱基切除修复的历史与概念基础

本节旨在追溯碱基切除修复（Base Excision Repair, BER）领域的知识谱系，阐明我们的理解如何从对细胞恢复能力的宏观观察，演进至对特定分子通路的精确描绘。

1.1 早期范式：从放射生物学到DNA修复概念的诞生

DNA修复研究的萌芽可以追溯到20世纪40至60年代，源于对辐射生物学效应的早期探索 ¹。在那个原子能时代刚刚开启的时期，科学家们观察到，生命系统能够耐受并从辐射诱导的细胞毒性效应中恢复 ¹。这一现象挑战了当时将DNA视为一种静态、稳定分子的主流观点，并催生了一个革命性的概念：细胞内部存在主动的修复机制 ¹。这种观念的转变是深刻的。它意味着细胞并非仅仅是损伤的被动承受者，而是能够主动响应并对抗基因组所受到的威胁。研究的焦点也因此开始从单纯记录突变现象，转向探索拮抗这些突变的细胞内在机制。这一根本性的认知转变，即认识到DNA是一种动态的、被持续监控和维护的分子，为后续所有DNA修复通路的研究奠定了概念基石。

1.2 里程碑式的发现：Tomas Lindahl与尿嘧啶-DNA糖基化酶的鉴定

BER领域的决定性时刻出现在1974年。当时，瑞典科学家Tomas Lindahl正在寻找一种能够处理基因组中尿嘧啶的酶活性。尿嘧啶通常由胞嘧啶脱氨产生，若不修复，将在DNA复制后导致C:G到T:A的转换突变 ⁴。出乎意料的是，Lindahl在大肠杆菌中发现的并非一种通用的核酸酶，而是一种具有高度特异性的酶。该酶能够精确地切断尿嘧啶碱基与脱氧核糖之间的N-糖苷键，但并不破坏DNA的磷酸二酯骨架 ⁴。Lindahl将这类酶命名为“DNA糖基化酶”（DNA glycosylase）。这一发现具有划时代的意义：它不仅鉴定出了一种全新的酶活性，定义了一个全新的DNA修复酶家族，更重要的是，它揭示了一种全新的修复起始模式——首先移除错误的碱基。这一发现为BER通路的确立奠定了第一块基石，并因此为Lindahl赢得了2015年的诺贝尔化学奖。

1.3 核心通路的阐明：BER模型的逐步建立

在Lindahl开创性的工作之后，研究人员迅速跟进，逐步拼凑出BER通路的完整图景。科学家们相继鉴定出了通路中的其他关键酶类，包括AP核酸内切酶（AP endonuclease）、DNA聚合酶和DNA连接酶 ⁵。最初的“碱基移除”概念被扩展为一个完整的多酶协作过程。研究表明，在DNA糖基化酶切除受损碱基后，会留下一个无碱基位点（apurinic/apyrimidinic site, AP site）。随后，AP核酸内切酶识别该位点并切开其5’端的磷酸二酯骨架。接着，DNA聚合酶填补产生的单核苷酸缺口。最后，DNA连接酶封住剩余的切口，恢复DNA链的完整性 ⁶。通过这一系列研究，BER被确立为细胞内应对最常见的内源性和外源性DNA损伤（如自发水解、氧化和烷基化损伤）的“主力”修复机制，对于维持基因组的稳定性和完整性至关重要 ⁵。

第二部分：经典碱基切除修复的分子机器

本节将对BER通路进行精细的、以机制为核心的剖析，详述其核心蛋白组分的作用及相互协调机制。

2.1 哨兵：DNA糖基化酶超家族对损伤的识别

BER通路的第一步由DNA糖基化酶启动。在哺乳动物细胞中，已知的DNA糖基化酶至少有11种，它们各自负责识别并移除特定的、通常不会引起DNA双螺旋结构显著扭曲的小范围碱基损伤，例如氧化、烷基化或脱氨基形成的碱基 ⁴。这些损伤包括最常见的氧化产物8-氧代鸟嘌呤（8-oxoG）、胞嘧啶脱氨产生的尿嘧啶以及各种烷基化碱基等。

为了在海量的正常碱基中高效地找到稀有的损伤位点，DNA糖基化酶进化出了一种不依赖能量输入的、称为“促进扩散”（facilitated diffusion）的搜索机制，该机制结合了沿DNA链的“滑动”（sliding）和在链间的“跳跃”（hopping） ⁴。当识别到目标底物时，糖基化酶会采用一种“碱基翻转”（base-flipping）机制，将被损伤的碱基从DNA双螺旋中翻出，并将其置入酶的活性口袋内。在活性口袋中，酶催化N-糖苷键的水解，从而切除损伤碱基，在DNA链上留下一个AP位点 ⁴。

该超家族中的关键成员包括：

尿嘧啶-DNA糖基化酶 (Uracil-DNA Glycosylase, UNG): 主要负责移除因胞嘧啶自发脱氨而掺入DNA的尿嘧啶，其中UNG2是细胞核中的主要形式，在适应性免疫中也扮演重要角色 ⁴。
8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶 (8-Oxoguanine DNA Glycosylase, OGG1): 专门识别并切除由活性氧（ROS）攻击鸟嘌呤产生的常见氧化性损伤8-oxoG ⁴。
胸腺嘧啶-DNA糖基化酶 (Thymine-DNA Glycosylase, TDG): 负责移除CpG岛中因5-甲基胞嘧啶脱氨产生的G·T错配中的胸腺嘧啶，在表观遗传调控中发挥关键作用。
烷基腺嘌呤DNA糖基化酶 (Alkyladenine DNA Glycosylase, AAG/MPG): 具有较广的底物谱，能够识别并移除多种因烷化剂攻击而产生的烷基化碱基 ¹⁴。

2.2 中心枢纽：AP核酸内切酶1 (APE1) 与无碱基位点的处理

由DNA糖基化酶产生的AP位点本身是一种具有细胞毒性和致突变性的中间产物，必须被迅速处理。在人类细胞中，主要的AP核酸内切酶是APE1（也称为APEX1），它在BER通路中扮演着中心枢纽的角色 ¹⁵。APE1能够高效地识别AP位点，并在其5’端切开磷酸二酯骨架，产生一个带有3′-羟基（3′-OH）和一个5′-脱氧核糖磷酸（5′-deoxyribosephosphate, 5′-dRP）的切口 ⁴。

APE1的这一步切割至关重要，因为它为后续DNA聚合酶的进入和合成创造了必要的3′-OH引物末端。此外，APE1还具有多种“末端清洁”功能，例如3′-磷酸二酯酶活性，可以去除DNA链3’末端的异常基团（如磷酸根），这进一步凸显了其在DNA修复中的多功能性和核心地位 ¹⁵。

2.3 路径的分岔：短补丁与长补丁修复的二元选择

在APE1完成切割后，BER通路会进入一个关键的岔路口，根据细胞所处的生理状态（如细胞周期）、初始损伤的化学性质以及起始修复的糖基化酶类型，选择两条主要的子通路之一：短补丁BER（Short-Patch BER, SP-BER）或长补丁BER（Long-Patch BER, LP-BER） ⁴。这种二元选择机制并非冗余，而是一种精密调控的、具有高度适应性的细胞风险管理策略。SP-BER是默认的、快速且经济的途径，适用于处理绝大多数简单损伤。然而，当遇到化学性质复杂的损伤末端或在细胞周期的特定阶段，细胞会切换到功能更强大、但成本也更高的LP-BER通路，以确保修复任务万无一失。

2.3.1 短补丁（SP-BER）通路：简约化的修复复合体

SP-BER是主要的BER形式，负责完成超过80%的修复事件。顾名思义，该通路仅替换一个核苷酸，过程高效简约 ⁶。

DNA聚合酶β (Pol β): 是SP-BER的核心执行者，具有独特的双重功能。首先，它利用其聚合酶活性，在APE1切开的缺口处精确插入一个正确的核苷酸。随后，它利用其内在的5′-dRP裂解酶（lyase）活性，切除并移除APE1切割后留下的5′-dRP残基 ⁵。
X射线修复交叉互补蛋白1 (XRCC1): 是一种关键的分子“脚手架”蛋白。它自身没有酶活性，但通过与通路中的多个酶（包括Pol β、APE1和DNA连接酶III）相互作用，将它们组织成一个高效的修复复合体，从而极大地提高了修复的速度和准确性 ¹²。
DNA连接酶III (LIG3): 与XRCC1形成一个稳定的异二聚体复合物，负责催化最后一步反应，即封住DNA链上的切口，彻底恢复磷酸二酯骨架的完整性 ¹⁰。

2.3.2 长补丁（LP-BER）通路：复制式的解决方案

当Pol β的裂解酶活性无法处理5′-dRP末端（例如，该末端被氧化或还原）时，或者在细胞周期的S期，LP-BER通路被激活。该通路涉及合成2至10个核苷酸，以一种类似于DNA复制的方式进行修复 ⁴。

DNA聚合酶δ/ε (Pol δ/ε) 与PCNA: 细胞会招募复制型DNA聚合酶Pol δ或Pol ε，以及它们的“滑动钳”辅助因子——增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen, PCNA）。PCNA环绕在DNA上，显著增强聚合酶的持续合成能力，进行链置换合成 ⁶。
** flap核酸内切酶1 (FEN1):** 在Pol δ/ε进行链置换合成时，会产生一个包含旧有核苷酸（包括5′-dRP残基）的单链“ flap”结构。FEN1是一种结构特异性的核酸内切酶，它能精确识别并切除这个 flap结构 ⁴。
DNA连接酶I (LIG1): 作为DNA复制过程中的主要连接酶，LIG1负责连接新生链段与原有链段，完成修复的最后一步 ¹⁰。

2.4 响应的协调：PARP1与XRCC1的关键作用

聚(ADP-核糖)聚合酶1 (Poly(ADP-ribose) Polymerase 1, PARP1): PARP1是细胞内一个重要的DNA损伤“传感器”。它能迅速识别并结合到DNA单链断裂（Single-Strand Breaks, SSBs）上，包括BER过程中产生的中间产物 ⁵。结合损伤位点后，PARP1会被激活，利用NAD+作为底物，催化合成长而带支链的聚(ADP-核糖)（PAR）分子。这一PAR化修饰过程（PARylation）发挥双重作用：
1. 招募平台: PAR链作为一种信号，能够迅速招募其他DNA修复因子，其中最关键的就是脚手架蛋白XRCC1，将其引导至损伤位点 ¹⁷。
2. 染色质重塑: 大量带负电的PAR链可以引起局部染色质的解螺旋，使其结构变得松散，从而提高修复机器对损伤DNA的可及性 ¹⁷。
XRCC1: 如前所述，XRCC1是SP-BER通路的中枢协调者。它像一个“总装配师”，通过其不同的结构域，同时与APE1、Pol β和LIG3等多个酶结合，将它们物理性地组织在一起。这种预组装或快速组装的“修复体”（repairosome）确保了修复过程的连续性和高效性，避免了有毒中间产物的释放和积累 ¹²。它与PARP1的相互作用确保了整个修复机器能够被精准地引导至需要修复的位置 ¹⁷。

表1：人类碱基切除修复通路中的关键蛋白

蛋白	主要功能	关键相互作用蛋白	所属子通路
DNA糖基化酶 (如 UNG, OGG1)	损伤识别；N-糖苷键切割	DNA	SP & LP (起始)
APE1	AP位点切割 (核酸内切酶)；3’末端清洁	DNA, XRCC1, Pol β	SP & LP (核心)
PARP1	SSB感知；PAR化修饰；招募XRCC1	DNA, XRCC1	SP & LP (信号)
XRCC1	分子脚手架；协调修复复合体	PARP1, APE1, Pol β, LIG3	SP (核心)
Pol β	单核苷酸插入；5′-dRP裂解酶活性	XRCC1, APE1, LIG3	SP (核心)
LIG3	切口连接	XRCC1	SP (核心)
PCNA	聚合酶的持续合成因子	Pol δ/ε, FEN1, LIG1	LP (核心)
Pol δ/ε	链置换合成 (2-10 nt)	PCNA	LP (核心)
FEN1	5′ flap结构移除	PCNA	LP (核心)
LIG1	切口连接	PCNA	LP (核心)

第三部分：新兴的交叉点：DNA修复与RNA代谢的对话

本节将超越经典的DNA修复范畴，深入探讨BER机器与RNA生物学之间多层面、多维度的相互作用，以回应用户查询中更具前瞻性的部分。

3.1 范式转变：RNA损伤的认知与RNA修复的假说

传统上，细胞生物学的中心法则强调了DNA作为遗传信息蓝图的至高无上地位，因此基因组的完整性被视为细胞存活的关键。然而，RNA分子作为遗传信息的传递者和功能的执行者，在细胞内的数量远超DNA，且其单链结构使其更容易受到与DNA相同的损伤因素（如氧化）的攻击 ¹⁵。受损RNA的积累会带来严重后果，例如导致截短或错误折叠的蛋白质的合成，从而破坏细胞的蛋白质稳态 ¹⁵。这些认识催生了一个新兴的研究领域，即“RNA损伤”和“RNA修复”。科学家们开始提出，细胞内可能存在着专门的RNA监视和修复系统，用以维护转录组（transcriptome）的质量和功能完整性 ²²。这一观念的提出，标志着我们将细胞信息完整性的维护体系从单一的基因组扩展到了整个“信息组”（informationome）。

3.2 直接的功能重叠：BER蛋白在RNA加工中的“兼职”角色

越来越多的证据表明，一些核心的BER蛋白并非仅限于处理DNA底物，它们还进化出了在RNA代谢中发挥关键作用的“兼职”功能。这种功能上的重叠模糊了基因组维护与转录组质量控制之间的传统界限，揭示了细胞在分子水平上资源复用的经济学原则。与其为RNA损伤进化出一套全新的、独立的修复系统，细胞更倾向于改造和复用现有的、高效的DNA修复组件。

3.2.1 APE1：兼顾DNA修复与RNA清洁的双功能核酸酶

APE1是这种功能重叠的典型代表。除了其众所周知的AP核酸内切酶活性外，APE1还被证实具有核糖核酸内切酶（endoribonuclease）活性，能够切割RNA分子 ¹⁵。

切割无碱基RNA: 至关重要的是，APE1能够切割无碱基RNA（abasic RNA），这与其在DNA修复中的功能形成了完美的平行。基于此，科学家提出了APE1扮演“RNA清洁工”角色的假说，即通过移除受损的RNA分子，防止其被翻译成有害的蛋白质，从而维护蛋白质组的稳态 ¹⁵。支持这一假说的证据包括：在APE1被敲低的细胞中，氧化性rRNA（如含有8-OHG的rRNA）的水平显著升高；并且APE1在核仁中与参与核糖体生物合成的蛋白（如NPM1）存在相互作用 ¹⁵。
调控mRNA稳定性: 此外，APE1还能通过直接切割特定的mRNA来调控基因表达。例如，研究发现APE1能够特异性地切割原癌基因c-myc的mRNA，从而影响其稳定性与半衰期，这为APE1赋予了基因表达调控因子的新角色 ¹⁵。

3.2.2 PARP1：从DNA断裂延伸至RNA生物合成的全程调控者

PARP1的功能远不止于DNA损伤应答。它深度参与了RNA生物合成与代谢的几乎每一个环节，是连接染色质状态、DNA修复和RNA生命周期的关键枢纽 ²⁵。

转录调控: PARP1可以作为转录的共激活因子或共抑制因子。它结合在染色质上，直接影响RNA聚合酶II（RNAPII）的活性，包括调控其在启动子附近的暂停（pausing）与释放，从而精细调节基因的转录速率 ²⁶。
RNA加工: PARP1及其催化的PAR化修饰在共转录剪接、可变剪接以及环状RNA（circRNA）的生成过程中都发挥着重要的调控作用 ²⁵。
转录后调控: PARP1还被证实参与了mRNA的输出、稳定性维持和翻译过程 ²⁵。这种广泛的参与度表明，PARP1是整合细胞核内多种信息处理过程的核心分子。

3.2.3 DNA糖基化酶作为RNA结合蛋白：一个新颖的调控界面

尽管像UDG这样的糖基化酶对DNA底物表现出极高的特异性 ²⁸，但这并非整个酶家族的普适规则。

胸腺嘧啶DNA糖基化酶 (TDG): 近期研究表明，TDG是一种高效的RNA结合蛋白，对富含鸟嘌呤（G-rich）的单链RNA序列具有高度选择性 ³⁰。更重要的是，TDG与RNA的结合能够竞争性地抑制其对DNA底物的结合及其糖基化酶活性。这揭示了一种全新的调控机制：细胞内的RNA分子可以直接作为信号，调节DNA修复酶的活性，从而影响DNA修复的进程 ³⁰。
NEIL1: 另一种DNA糖基化酶NEIL1，其与线粒体转录因子A（TFAM）的相互作用在DNA或RNA存在的情况下会得到增强。这表明，NEIL1在线粒体DNA修复中的功能可能受到局部核酸环境（包括RNA）的动态调控 ³¹。

3.3 间接但强大的联系：未折叠蛋白反应（UPR）作为桥梁

本小节将通过一个关键的细胞应激通路——未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR），来建立BER与用户查询中提到的RTCB介导的RNA连接之间的联系。这种联系并非直接的物理相互作用，而是通过一个精密的、跨通路信号网络实现的。

3.3.1 UPR机器：RTCB介导的XBP1 mRNA剪接

UPR是细胞为应对内质网（ER）中未折叠或错误折叠蛋白积累而激活的一套核心应激反应通路 ³²。UPR有三个主要的分支，其中之一由内质网跨膜蛋白IRE1介导。当ER应激发生时，IRE1被激活，其胞内侧的核糖核酸酶结构域会特异性地切割转录因子XBP1的mRNA ²²。

此时，**RTCB（RNA 2′,3′-环磷酸和5′-OH连接酶）**作为关键的RNA连接酶登场。它负责将IRE1切割后的两个XBP1 mRNA片段重新连接起来。这一非经典的剪接事件导致了读码框的移位，从而翻译出一种活性形式的转录因子XBP1s。XBP1s随后进入细胞核，启动一系列旨在缓解ER应激的基因的表达 ²²。此外，RTCB对于特定含有内含子的tRNA的成熟也至关重要，因此它是蛋白质合成和细胞稳态的核心因子 ²²。在人体内，RTCB通常作为tRNA连接酶复合体（tRNA-LC）的一部分发挥作用，该复合体还包括DDX1、RTRAF、FAM98B和Ashwin等蛋白 ²²。

3.3.2 连接应激通路：DNA损伤应答（DDR）与UPR的机制性交互

DNA损伤应答（DDR，BER是其重要组成部分）和UPR并非两个孤立的系统。它们可以被多种共同的应激源（如缺氧、基因毒性药物）同时激活，并且彼此之间存在广泛的信号交互（crosstalk） ³⁷。例如，导致DNA复制停滞和损伤的因素（如DNA引物酶的缺失）能够强烈激活UPR ³⁹。反之，UPR的激活也能影响DDR相关基因mRNA的稳定性，从而保护基因组免受损伤 ³⁸。许多蛋白，如Sp1、CLU、GSK-3β和SRC，被发现是连接这两个通路的分子节点，它们在两条通路中都发挥作用，协调细胞在复杂应激条件下的整体反应 ³⁷。

3.3.3 AAG糖基化酶：连接烷基化损伤与UPR激活的非经典通路

这里是连接BER和RTCB的关键证据，它揭示了一条意想不到的信号通路。研究发现，启动BER的烷基腺嘌呤DNA糖基化酶AAG，对于细胞在响应烷化剂（如MMS）时完全激活UPR（特别是XBP1的剪接）是必需的 ¹⁴。

最引人注目的是，AAG的这一功能与其经典的DNA修复（糖基化酶）活性无关。一个催化活性失活的AAG突变体，仍然能够恢复被敲低的细胞中由烷基化损伤诱导的UPR激活 ¹⁴。这一惊人的发现提供了一个直接的非经典联系：一个来自BER通路的损伤传感器（AAG），通过一种非修复的机制，触发了一个关键的RNA加工事件（由RTCB介导的XBP1剪接）。这表明AAG除了作为修复酶，还可以作为一个应激信号转导分子，在DDR和UPR之间架起一座桥梁。

综合来看，BER与RTCB之间的关联是间接而深刻的。它并非基于两种蛋白的直接结合，而是通过一个更高层级的信号网络介导的。其逻辑链条如下：烷基化损伤 → AAG结合DNA（作为损伤传感器，而非修复酶） → 传递信号至UPR通路 → IRE1激活并切割XBP1 mRNA → RTCB连接XBP1 mRNA片段 → 产生功能性XBP1s转录因子。这条因果链清晰地将一个BER的起始事件与RTCB特异性的RNA连接活性联系在了一起，为用户的问题提供了一个高度精妙且富有洞见的解答。

表2：BER蛋白与RNA代谢之间已证实的交互作用

BER蛋白	经典DNA修复功能	在RNA代谢/交互中的“兼职”功能	机制/关键发现
APE1	AP位点切割	RNA清洁 / mRNA降解	对无碱基RNA具有核酸内切酶活性；切割c-myc mRNA，调控其稳定性 ¹⁵。
PARP1	SSB感知，PAR化修饰	RNA生物合成的主调控者	调控RNAPII转录、共转录剪接、RNA稳定性及翻译 ²⁵。
TDG	G·T错配切除	RNA结合蛋白	结合富含G的单链RNA，从而抑制其自身的DNA糖基化酶活性，提示RNA具有调控功能 ³⁰。
AAG	烷基化碱基切除	UPR激活传感器	通过非催化的传感功能，触发烷基化诱导的UPR（进而激活由RTCB介导的XBP1剪接） ¹⁴。
XRCC1	SP-BER的脚手架蛋白	潜在的RNA加工关联	直接证据较少，但XRCC1自身的某些突变会干扰其mRNA的剪接 ¹⁸，且其互作蛋白（如PARP1）深度参与RNA生物学。这是一个更具推测性但重要的联系。

第四部分：病理生理学相关性与治疗前沿

本节将把前述的分子机制与人类健康、疾病以及临床应用联系起来，展示BER研究的转化价值。

4.1 当BER失灵时：其在癌症、神经退行性疾病和衰老中的作用

BER通路的缺陷会导致突变率升高、基因组不稳定以及对DNA损伤剂的超敏反应，这些都是癌症的典型特征 ⁵。遗传学研究已经证实，BER通路中一些基因的突变或多态性与多种癌症的易感性相关，例如，

MUTYH基因的胚系突变与结直肠癌风险增加有关，而XRCC1的基因多态性也与多种肿瘤的风险相关 ¹⁶。

此外，BER通路是修复内源性氧化损伤的主要途径。氧化性DNA损伤的不断积累被认为是导致衰老以及多种神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病）的关键病理因素 ⁴。随着年龄增长，BER的效率可能会下降，导致损伤累积，进而引发神经元功能障碍和死亡。因此，维持高效的BER功能对于延缓衰老和预防神经系统疾病至关重要。

4.2 利用BER进行治疗：PARP抑制剂的成功与精准肿瘤学的未来

对BER通路分子机制的深入理解，催生了近年来肿瘤治疗领域最成功的靶向药物之一——PARP抑制剂（PARPi） ⁴⁰。PARPi的治疗原理基于“合成致死”（synthetic lethality）的概念。在某些肿瘤中，由于特定基因（如

BRCA1或BRCA2）的突变，其同源重组（Homologous Recombination, HR）修复通路已经存在缺陷。这些肿瘤细胞高度依赖于包括BER在内的其他DNA修复通路来维持其基因组的稳定。当使用PARPi抑制BER通路中的关键蛋白PARP1时，细胞内会积累大量的DNA单链断裂，这些断裂在DNA复制过程中会转化为更具毒性的双链断裂。由于HR通路已经失效，这些肿瘤细胞无法修复这些双链断裂，最终导致细胞死亡 ²⁰。而正常细胞由于拥有健全的HR通路，则不受PARPi的严重影响。

这一策略的成功，尤其是在治疗携带BRCA1/2突变的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌方面，彻底改变了治疗格局，并成为精准肿瘤学的一个典范 ⁴⁰。它展示了通过靶向肿瘤细胞特有的DNA修复缺陷来选择性杀伤癌细胞的巨大潜力。

4.3 未来展望：在DNA-RNA-UPR交叉点上的未竟探索与潜在治疗途径

基于本报告第三部分揭示的深刻联系，未来的研究和治疗开发将不再局限于经典的DNA修复框架，而是转向更为广阔的DNA-RNA-UPR交互网络。

靶向APE1的RNA功能: 鉴于APE1能够调控c-myc等关键癌基因mRNA的稳定性，开发特异性调节APE1核糖核酸酶活性的分子，可能成为治疗那些依赖特定mRNA生存的癌症的新策略。
利用AAG的非经典信号功能: AAG作为连接烷基化损伤与UPR的信号分子，其非催化功能可能成为新的药物靶点。设计能够模拟或阻断AAG信号功能的药物，或可用于调节那些以ER应激为特征的疾病（如某些神经退行性疾病或代谢性疾病）的病理过程。
DDR与UPR的联合靶向治疗: DDR与UPR之间的广泛交互为癌症的联合治疗提供了新的思路。例如，将PARP抑制剂与靶向UPR关键组分（如IRE1或PERK）的抑制剂联用，可能协同增强对癌细胞的杀伤力，或克服对单一PARPi产生的耐药性 ³⁷。探索这些联合用药策略，有望为难治性肿瘤的治疗开辟新的道路。

结论

对人类碱基切除修复（BER）的理解在过去几十年中经历了深刻的演变。从最初被认为是一条线性的、专门负责修复微小DNA损伤的通路，BER如今被揭示为一个高度动态和多功能的系统，其影响力远远超出了基因组维护的传统范畴。

本报告系统性地回顾了BER的发现历史、核心分子机制及其两条主要的子通路——短补丁和长补丁修复。分析表明，这一双轨系统是细胞为应对不同损伤类型和生理状态而进化出的精密风险管理策略。

更为重要的是，本报告深入探讨了BER与RNA代谢及细胞应激反应之间新兴的、复杂的交互网络。证据确凿地表明，APE1、PARP1和TDG等核心BER蛋白并非专职的DNA修复工匠，而是具有“兼职”功能的“月光蛋白”，它们深度参与了RNA的质量控制、生物合成和功能调控。这模糊了基因组维护和转录组维护之间的界限，提示细胞可能通过复用现有的修复组件来构建一个统一的“信息完整性”监控网络。

最前沿的发现揭示了BER与RTCB介导的RNA连接之间存在着间接但强有力的联系。这种联系是通过DNA损伤应答（DDR）与未折叠蛋白反应（UPR）之间的信号交互实现的，其中BER的起始酶AAG可以作为非经典的应激传感器，触发UPR通路中的关键RNA加工事件。

这些发现不仅重塑了我们对BER生物学功能的认知，也为疾病治疗开辟了新的视野。从PARP抑制剂在精准肿瘤学中的巨大成功，到未来可能靶向BER蛋白的RNA功能或利用DDR-UPR交互作用开发新的联合疗法，对BER通路的研究正持续不断地为应对癌症、神经退行性疾病和衰老等重大健康挑战提供新的思路和工具。未来的研究必将继续在这一复杂的分子网络中发掘更多的秘密，推动基础生物学和转化医学的共同进步。