人类DNA聚合酶超家族：功能多样性、作用机制及临床意义的全面综述

By Google Gemini 2.5 Pro Deep Research

引言：DNA聚合酶超家族

DNA聚合酶是催化以脱氧核糖核苷酸为模板合成DNA的核心酶类 ¹。其根本功能是精确且高效地复制基因组，确保遗传信息在世代间得以忠实传递 ³。这一过程并非完美无瑕，因此，错误校正（即“校对”）成为部分（而非全部）聚合酶的一项关键特性 ²。DNA复制的保真度至关重要，因为碱基错配可能导致蛋白质功能异常，甚至引发癌症等严重疾病 ²。

多样性的必要性：复制、修复与损伤耐受

人类基因组的复杂性及其面临的持续威胁，决定了单一聚合酶远不足以应对所有挑战。基因组时刻受到内源性（如活性代谢产物）和外源性（如紫外线、化学诱变剂）损伤因子的攻击 ⁵。这种复杂的环境催生了一个高度专业化的DNA聚合酶工具箱，其成员各司其职 ¹：

复制型聚合酶 (Replicative polymerases)：这类酶具有高保真度，主要负责在细胞分裂期间进行全基因组的复制 ⁶。
修复型聚合酶 (Repair polymerases)：这类酶参与多种DNA修复途径，负责纠正已发生的DNA损伤 ⁵。
跨损伤合成聚合酶 (Translesion Synthesis, TLS, polymerases)：这类酶是高度特化的专家，能够在高保真度聚合酶停滞的DNA损伤位点上进行复制，从而避免复制叉的崩溃，这一过程被称为跨损伤合成 ⁸。

现代分类框架

现代生物学根据序列同源性和晶体结构分析，将DNA聚合酶划分为七个主要家族：A、B、C、D、X、Y和RT（逆转录酶）⁶。人类细胞中拥有来自其中五个家族的成员：A、B、X、Y和RT ⁶。值得注意的是，C家族和D家族的聚合酶分别存在于细菌和古菌中，但在真核生物（包括人类）中未被发现 ⁷。这一分类体系为理解聚合酶的多样化功能提供了坚实的结构基础。在过去几十年中，随着新聚合酶的“迅速增殖”，建立一个连贯的命名体系以解决早期命名的混乱和矛盾变得至关重要 ¹⁰。

生物体内的聚合酶种类分布揭示了一种深刻的进化策略，即“劳动分工”。人类细胞中，仅有少数几种高效、高保真的“通才”聚合酶（主要为B家族）负责完成海量的常规DNA复制任务 ¹³。然而，细胞却维持着一个由至少15-17种不同聚合酶组成的庞大队伍 ¹。这个队伍中的绝大多数成员都是“专家”，专门用于处理各种不可预测的DNA损伤、结构障碍和其他特殊任务，例如DNA修复（如Pol β、λ、μ）、跨损伤合成（如Pol η、ι、κ、Rev1）以及线粒体DNA复制（Pol γ）⁵。这种不均衡的配置反映了一个经典的生物学权衡：常规的、大批量的复制工作由一个精简、优化的核心系统处理，而细胞则投入巨大资源维持一个多样化的“待命”专家工具箱，以应对各种紧急情况。这些专家型聚合酶通常具有较低的保真度和持续合成能力（processivity），这使它们不适合进行全基因组复制，但却完美地适应了其特定的、小范围的修复或跨越损伤的任务 ⁸。这种劳动分工使得细胞能够同时实现高保真的基因组复制和强大的损伤耐受能力，这是维持基因组稳定性和物种延续所必需的双重能力。

表1：人类DNA聚合酶家族名录

家族	聚合酶名称	基因名称	主要生物学功能
A	Pol γ	POLG, POLG2	线粒体DNA的复制与修复
	Pol θ	POLQ	DNA双链断裂修复（替代性末端连接）
	Pol ν	POLN	DNA损伤修复，跨损伤合成
B	Pol α	POLA1, POLA2, PRIM1, PRIM2	核DNA复制的起始，合成RNA-DNA引物
	Pol δ	POLD1, POLD2, POLD3, POLD4	核DNA复制的延长（主要是滞后链合成），DNA修复
	Pol ε	POLE, POLE2, POLE3, POLE4	核DNA复制的延长（主要是前导链合成），DNA修复
	Pol ζ	REV3L, REV7	跨损伤合成（主要作为延伸酶）
X	Pol β	POLB	碱基切除修复（BER）
	Pol λ	POLL	DNA双链断裂修复（NHEJ），碱基切除修复
	Pol μ	POLM	DNA双链断裂修复（NHEJ），V(D)J重组
	TdT	DNTT	V(D)J重组中的模板非依赖性核苷酸添加
Y	Pol η	POLH	跨损伤合成（主要针对UV损伤）
	Pol ι	POLI	跨损伤合成（高度易错）
	Pol κ	POLK	跨损伤合成（主要针对大分子加合物）
	Rev1	REV1	跨损伤合成（dCMP插入酶和调控支架）
RT	端粒酶	TERT, TERC	逆转录酶，维持染色体末端（端粒）

高保真度复制机器：B家族聚合酶

B家族聚合酶构成了真核生物DNA复制叉的核心，负责以极高的保真度和持续合成能力复制细胞核基因组 ⁷。

2.1 起始者：DNA聚合酶α-引物酶复合物 (Pol α)

Pol α在DNA复制中的核心作用是“起始” ¹³。它是一个由四个亚基组成的异四聚体复合物，包含两个引物酶亚基（PRIM1, PRIM2）和两个聚合酶亚基（POLA1, POLA2）⁶。其作用机制是，首先由引物酶亚基合成一段短的RNA引物（约7-12个核糖核苷酸），随后由POLA1催化亚基将此引物延伸一小段DNA（约20个脱氧核糖核苷酸）⁶。这就产生了一个RNA-DNA杂合引物，为后续的高持续性聚合酶Pol δ和Pol ε的结合与延伸提供了起点。

在生化特性上，Pol α的持续合成能力非常有限，更关键的是，它缺乏用于校对错误的3’→5’外切核酸酶活性 ⁶。这使得它在本质上比Pol δ和Pol ε更容易出错。由Pol α引入的错误随后会被Pol δ的校对功能或错配修复（MMR）系统识别并纠正 ⁶。

2.2 延伸的主力：DNA聚合酶δ (Pol δ) 与 DNA聚合酶ε (Pol ε)

在真核细胞复制中，Pol δ和Pol ε是主要的延伸聚合酶，它们以高保真度和高持续性（在增殖细胞核抗原PCNA的辅助下）完成大部分基因组的复制 ¹¹。两者都拥有内在的3’→5’外切核酸酶活性，这赋予了它们关键的“校对”功能，能够在掺入错误核苷酸后立即将其切除，从而确保了极高的复制保真度 ²。

关于这两种聚合酶的分工，经典的“双聚合酶模型”得到了广泛认可。该模型提出，Pol ε负责连续合成的前导链，而Pol δ则负责不连续合成的滞后链（即合成冈崎片段）¹³。这一模型得到了大量酵母遗传学实验的支持，这些实验利用了具有特定突变偏好的聚合酶突变体（mutator alleles），结果显示Pol ε引入的错误主要积累在前导链上，而Pol δ的错误则主要出现在滞后链上 ¹⁴。

然而，这一经典模型并非没有争议。一些研究提出了更复杂的观点，认为Pol δ可能在双链复制中都扮演着重要角色，甚至包括前导链的合成 ²²。这些研究认为，在某些实验中观察到的前导链上Pol δ错误较少的现象，可能并非因为它没有参与合成，而是因为其引入的错配被错配修复系统更高效地清除了 ²²。此外，一个令人惊讶的发现是，在酵母中，Pol ε的催化活性对于细胞存活而言并非必需，这表明在Pol ε催化功能缺失的情况下，Pol δ能够补偿性地复制两条链，尽管这会导致复制缺陷 ¹⁴。

Pol ε的功能远不止一个简单的聚合酶，它体现了一种精密的双重功能设计，即一个蛋白质复合物同时拥有可有可无的催化功能和不可或缺的结构功能。经典模型明确指出Pol ε是前导链的复制酶，这是其主要的催化角色 ¹³。然而，其催化活性在酵母中并非生存所必需，这构成了一个核心悖论：如果其主要工作是可有可无的，为何这个蛋白本身却是必需的？答案在于其非催化结构域发挥着至关重要的结构性作用。Pol ε是组装活性复制解旋酶（CMG复合物）和激活复制起始点的关键结构支架 ¹⁹。此外，它还在亲代组蛋白重新分配和连接其他因子到复制体上发挥结构性作用 ¹⁹。因此，Pol ε不仅仅是一个聚合酶，它是一个双功能分子机器：既是高保真的聚合酶，又是复制体中不可或缺的结构组织者。这一认识超越了对其功能的简单描述，揭示了其在复制过程核心的整合性、多面性作用。

2.3 延伸专家：DNA聚合酶ζ (Pol ζ)

Pol ζ虽然属于B家族，但其主要功能并非参与常规的基因组复制，而是在跨损伤合成（TLS）中扮演关键角色 ⁸。它是一种高度特化的“延伸酶”。在许多TLS事件中，当一个“插入酶”（通常来自Y家族）在DNA损伤位点对面插入一个核苷酸后，常常会形成一个错配的或扭曲的引物末端。这种非标准结构是主要复制型聚合酶无法有效延伸的。此时，Pol ζ便发挥其独特作用，它能够高效地从这些困难的引物末端继续合成，从而完成对损伤位点的跨越，之后再将合成任务交还给高保真的复制型聚合酶 ⁹。Pol ζ经常与插入酶（如Pol ι）以一种协调的“双聚合酶”机制共同工作，完成整个损伤跨越过程 ²⁴。

细胞器与细胞核的守护者：A家族聚合酶

A家族聚合酶与著名的大肠杆菌Pol I同源，在人类细胞中，它们在线粒体和细胞核内执行着至关重要的功能 ⁷。

3.1 DNA聚合酶γ (Pol γ)：唯一的线粒体复制酶

Pol γ是动物细胞线粒体中发现的唯一一种DNA聚合酶，因此，它独立承担了线粒体DNA（mtDNA）复制和修复的所有DNA合成任务 ²⁵。这种独占性地位使其成为线粒体遗传信息维持的核心。

在结构上，Pol γ是一个异源三聚体酶，由一个大的催化亚基（由POLG基因编码）和两个相同的附属亚基（由POLG2基因编码）组成，附属亚基的结合赋予了Pol γ高度的持续合成能力 ²⁵。其催化亚基拥有三种关键的酶活性：

5’→3′ DNA聚合酶活性：负责合成新的DNA链 ²⁹。
3’→5′ 外切核酸酶活性：提供校对功能，对维持mtDNA的完整性至关重要 ²⁷。
5′-脱氧核糖磷酸裂解酶（dRP lyase）活性：表明其参与线粒体内的碱基切除修复（BER）途径 ²⁷。

线粒体基因组对单一聚合酶Pol γ的完全依赖，使其成为一个独特的“阿喀琉斯之踵”。与拥有庞大聚合酶和修复通路网络的细胞核不同，线粒体在DNA合成和校对方面没有任何备用系统。细胞核基因组拥有至少15种聚合酶，功能重叠且分工明确；例如，在Pol ε催化失活时，Pol δ可以部分补偿其功能 ¹⁴。相比之下，Pol γ是线粒体中唯一的聚合酶，没有“Pol γ-beta”或“Pol γ-delta”可以替代 ²⁵。因此，Pol γ的聚合酶或校对活性的任何缺陷都会立即且无法弥补地影响整个线粒体基因组的完整性 ³⁰。这直接解释了为何

POLG基因的突变是导致多种严重人类遗传性线粒体疾病的主要原因之一 ²⁶。这些疾病谱系广阔，从致命的婴儿期综合征到成人发病的神经退行性疾病 ³²。由此形成了一个清晰的因果链：缺乏冗余 → 高度脆弱性 → 高疾病患病率。这一关系将细胞器的基础生物学特性与人类遗传病的临床现实紧密联系在一起。

3.2 特化的细胞核修复酶：DNA聚合酶θ (Pol θ) 与 DNA聚合酶ν (Pol ν)

除了Pol γ，人类细胞中还存在另外两种A家族成员：Pol θ和Pol ν ⁶。与高丰度的Pol γ不同，它们在细胞核内执行高度特化的DNA修复功能。

Pol θ：这种聚合酶主要参与DNA双链断裂（DSB）的修复，特别是通过一种被称为“替代性末端连接”（alternative end-joining, alt-EJ）或“θ介导的末端连接”（theta-mediated end-joining, TMEJ）的途径 ⁸。作为主要DSB修复途径（如同源重组和非同源末端连接）的关键备用系统，其作用日益受到关注，并已成为癌症治疗的一个重要靶点。
Pol ν (nu)：作为A家族的另一成员，Pol ν也参与DNA修复，尽管其具体功能相较于Pol θ而言研究得尚不全面。已知它参与跨损伤合成和DNA交联损伤的修复 ⁶。

快速反应修复团队：X家族聚合酶

X家族聚合酶是DNA修复的专家，尤其擅长填充小的DNA缺口和处理DNA末端。它们的普遍特征是保真度和持续合成能力较低，这恰好适应了它们执行“短补丁”合成的需求 ⁷。

4.1 碱基切除修复（BER）的大师：DNA聚合酶β (Pol β)

Pol β是X家族的典型代表，也是碱基切除修复（BER）途径的基石。BER主要负责纠正小的、非螺旋扭曲性损伤，如氧化或烷基化的碱基 ⁷。在主要的“短补丁BER”（SP-BER）途径中，Pol β执行两个关键功能：首先，在损伤碱基被切除后，它填充留下来的单核苷酸缺口；其次，它利用其内在的5′-dRP裂解酶活性，切除残留的糖-磷酸骨架片段，为后续的DNA连接酶封口做好准备 ³⁶。此外，Pol β也能参与“长补丁BER”（LP-BER）的一个分支，通过链置换合成来填充2-13个核苷酸的缺口，这一作用在不依赖PCNA的备用修复通路中尤为重要 ³⁶。

4.2 末端连接专家：DNA聚合酶λ (Pol λ) 与 DNA聚合酶μ (Pol μ)

Pol λ和Pol μ是DNA双链断裂（DSB）修复的关键参与者，主要通过非同源末端连接（NHEJ）途径发挥作用。此外，它们还在V(D)J重组中扮演重要角色，这一过程为免疫系统受体（抗体和T细胞受体）带来了巨大的多样性 ⁷。

Pol λ：参与DSB的重新连接，特别是那些由氧化剂（如过氧化氢）引起的断裂 ⁷。在Pol β功能缺陷时，它可以作为BER的备用聚合酶，对修复单链和双链断裂都很重要 ³⁴。
Pol μ：同样参与DSB的重新连接，尤其擅长处理由电离辐射造成的损伤 ⁷。它优先在淋巴组织中表达，对V(D)J重组至关重要，能够帮助连接那些可能不完全互补的DNA末端 ³⁴。

4.3 免疫系统的独特贡献者：末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT)

TdT是X家族中一个独一无二的成员，因为它是一种不依赖模板的DNA聚合酶 ⁷。其主要功能是在V(D)J重组过程中，在V、D、J基因片段的连接处随机添加“N-核苷酸”。这种非模板指导的合成是适应性免疫系统产生海量多样性的主要来源之一 ⁷。

X家族聚合酶展示了一个引人入胜的功能谱系，从在特定情境下优先保证准确性的酶（Pol β），到完全抛弃模板依赖性以产生随机多样性的酶（TdT）。这突显了一个共同的蛋白质折叠结构如何能够被精细调节以适应截然不同的生物学需求。Pol β的主要职责是BER，这是一个致力于通过精确修复常见损伤来维持基因组完整性的途径 ³⁵。尽管其整体保真度低于复制型聚合酶，但其结构经过优化，能够精确填充单核苷酸缺口，其功能本质上是保守的 ³⁴。相比之下，Pol λ和Pol μ在NHEJ和V(D)J重组中发挥作用，这些过程的优先任务是重新连接断裂的DNA末端，而这些末端往往是“不干净”且非互补的 ³⁴。在这里，跨越缺口和错位进行合成的能力比完美的模板复制更为重要，其功能更具“重建性”而非纯粹的保守性。TdT则代表了这一谱系的极端。它是一种不依赖模板的聚合酶，其生物学目的不是复制信息，而是为免疫系统

创造新的信息（连接多样性）⁷。其功能是生成性的，并且是刻意随机的。因此，在这个单一家族内部，我们看到了一个清晰的梯度：从Pol β（修复代码），到Pol λ/μ（修补代码），再到TdT（重写代码）。这充分说明了DNA聚合酶活性位点非凡的进化可塑性。

损伤耐受专家：Y家族跨损伤合成（TLS）聚合酶

Y家族聚合酶的进化是为了解决一个特殊问题：当高保真度的复制型聚合酶遇到DNA损伤而停滞时，如何继续完成DNA复制 ⁷。

共享的家族特征

Y家族聚合酶是跨损伤合成（TLS）的专家，这是一种DNA损伤耐受机制，允许复制机器越过那些会阻断高保真度复制酶的损伤位点 ⁸。它们共享一套明确的生化特性：一个宽敞、开放的活性位点，能够容纳庞大或扭曲的损伤加合物；在复制未损伤DNA时保真度极低；持续合成能力弱（通常只掺入几个核苷酸）；并且完全缺乏3’→5’的校对活性 ⁸。这些特性的组合意味着，如果不对它们的活性进行严格调控，它们将具有高度的致突变性 ⁹。

人类Y家族成员

人类拥有四种典型的Y家族TLS聚合酶 ⁸。

5.1 DNA聚合酶η (Pol η)

Pol η是跨越紫外线（UV）诱导的DNA损伤的专家，特别是顺式-同-步环丁烷嘧啶二聚体（CPD）。它能够以惊人的准确性跨越这类损伤，在胸腺嘧啶二聚体的对面精确地插入两个腺嘌呤 ⁴²。Pol η的功能失活会导致一种名为“着色性干皮病变异型”（Xeroderma Pigmentosum Variant, XPV）的遗传性癌症易感综合征 ⁸。

5.2 DNA聚合酶ι (Pol ι)

Pol ι是一种极不寻常且高度易错的聚合酶。它无法跨越CPD，但可以在其他损伤位点（如(6-4)光产物和脱碱基位点）对面插入核苷酸 ²⁴。它具有独特的保真度特性，例如，倾向于在模板胸腺嘧啶（T）的对面插入鸟嘌呤（G）⁸。其在体内的确切生理功能仍在探索中 ⁸。研究表明它能与PCNA发生物理相互作用，暗示它被招募到复制叉处发挥作用 ²⁴。

5.3 DNA聚合酶κ (Pol κ)

Pol κ专门跨越大分子的化学加合物，例如香烟烟雾中苯并[a]芘形成的加合物 ⁸。此外，它还在核苷酸切除修复（NER）中发挥一定作用 ³。

5.4 Rev1

Rev1具有双重功能。首先，它是一种脱氧胞苷转移酶，能够特异性地在脱碱基位点和模板鸟嘌呤（G）的对面插入一个胞嘧啶（C）⁹。其次，也许是更重要的功能，它作为一个调控性的

支架蛋白，通过与其他的TLS聚合酶（η、ι和κ）相互作用，将它们招募到损伤位点，从而协调整个TLS反应 ⁹。

TLS系统并非一个通用的损伤跨越机制，而是一个高度特化的工具箱，其中每种聚合酶都针对特定的损伤子集进行了优化。整个过程的准确性取决于能否为特定的损伤招募到“正确的”聚合酶。“用错工具”是诱发突变和疾病的主要根源。Pol η在跨越CPD时是准确的，但在处理8-氧代鸟嘌呤（8-oxoG）时却极易出错 ⁴³；而Pol κ在处理苯并[a]芘加合物时是准确的，但在8-oxoG处却是致突变的 ⁴³。这表明在停滞的复制叉处必须存在一个选择过程，以招募最合适的酶。这一过程的调控机制是当前研究的热点，其中PCNA的泛素化修饰和以Rev1为中心的蛋白质相互作用网络起着关键作用 ⁹。XPV病的临床实例为这一原则提供了决定性的证据 ⁸。在缺乏Pol η的XPV患者细胞中，另一种聚合酶（很可能是Y家族的其他成员）被迫跨越UV诱导的CPD。这个“错误的工具”以一种高度易错的方式执行了跨越任务，导致了该病特征性的皮肤癌发病率急剧上升。因此，从更深层次看，这里的突变不仅仅是修复失败的结果，而是一个由“用错”的聚合酶

主动执行的过程。XPV的病理根源不仅在于缺少Pol η，更在于不正确的替代者所采取的行动。这深刻地揭示了精确调控聚合酶转换的分子网络对于维持基因组稳定的极端重要性。

维持染色体末端：逆转录酶（RT）家族

端粒酶：一种特化的逆转录酶

在该家族中，人类细胞内有一种非逆转录病毒来源的聚合酶——端粒酶。端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，其功能本质上是一种逆转录酶，即利用自身的RNA组分作为模板来合成DNA ⁷。

它的核心作用是在染色体的3’末端（即端粒）添加重复的TTAGGG序列。这一过程解决了所谓的“末端复制难题”——线性染色体在每轮复制后都会不可避免地缩短。通过延长端粒，端粒酶可以防止遗传信息的丢失和细胞衰老。其活性在干细胞和绝大多数癌细胞中至关重要 ⁸。

聚合酶病：DNA聚合酶功能障碍导致的人类疾病

本节将整合分散在各处的临床信息，系统性地概述由DNA聚合酶缺陷引起的疾病，并按聚合酶的功能类别进行组织。

7.1 高保真度复制酶（B家族）的缺陷

Pol δ (POLD1) 和 Pol ε (POLE) 的校对结构域发生突变会破坏其纠错能力。这会导致一种“突变子表型”（mutator phenotype），显著增加遗传性和散发性癌症（特别是结直肠癌和子宫内膜癌）的风险 ⁴⁶。
Pol α (POLA1, PRIM1)、Pol δ (POLD1) 和 Pol ε (POLE) 的其他突变与多种严重的先天性发育综合征相关。这些疾病通常表现为生长迟缓、免疫缺陷和早衰样特征，例如MDPL综合征、FILS综合征、IMAGEI综合征、XLPDR综合征和VEODS综合征 ⁴⁷。

7.2 线粒体复制（A家族）的缺陷

Pol γ (POLG) 的突变是遗传性线粒体疾病的主要原因。其临床表现谱系极为广泛，从致命的婴儿期疾病（如Alpers综合征）到成人发病的疾病（如进行性眼外肌麻痹，PEO）和共济失调-神经病变综合征 ²⁶。这些疾病的病理基础是mtDNA的耗竭或大量缺失和点突变的积累。

7.3 损伤耐受（Y家族）的缺陷

最经典的例子是着色性干皮病变异型 (XPV)，由 Pol η (POLH) 基因突变引起。由于无法准确跨越UV诱导的损伤，患者表现出极度的光敏感性和极高的皮肤癌易感性 ⁸。

表2：人类聚合酶病汇编

基因	聚合酶亚基	相关疾病/综合征	致病机制
POLG	Pol γ	线粒体DNA耗竭综合征、进行性眼外肌麻痹 (PEO)、Alpers综合征等多种线粒体病	mtDNA复制和修复功能受损，导致mtDNA突变积累或耗竭 ²⁶
POLA1	Pol α	X连锁网状色素异常症 (XLPDR)、Van Esch–O’Driscoll综合征 (VEODS)、结直肠癌	聚合酶活性降低或表达量不足，影响DNA复制起始 ⁴⁷
PRIM1	Pol α (引物酶)	小头原始侏儒症 (MPD)	引物酶水平显著降低，导致复制起始缺陷和S期延长 ⁴⁷
POLD1	Pol δ	结直肠癌、子宫内膜癌、MDPL综合征、免疫缺陷伴复制压力	校对功能丧失导致高突变率（癌症）；催化活性位点突变导致发育异常 ⁴⁶
POLE	Pol ε	结直肠癌、子宫内膜癌、FILS综合征、IMAGEI综合征	校对功能丧失导致高突变率（癌症）；蛋白表达量不足导致免疫缺陷和发育异常 ⁴⁷
POLH	Pol η	着色性干皮病变异型 (XPV)	无法准确跨越UV诱导的DNA损伤，导致高突变率和皮肤癌 ⁸

结论与未来展望

对人类DNA聚合酶超家族的深入分析揭示了一幅由精确分工、功能权衡和复杂调控网络构成的精妙画卷。细胞通过维持一个由少数高保真“通才”和大量低保真“专家”组成的聚合酶队伍，实现了基因组复制的高效性与应对各种DNA损伤的稳健性之间的完美平衡。从B家族复制机器的协同工作，到A家族对细胞器和细胞核的守护，再到X家族和Y家族在DNA修复和损伤耐受中的特化角色，每一种聚合酶都通过其独特的生化特性，在维持基因组完整性中扮演着不可或缺的角色。这些酶的功能失调直接导致了包括癌症、早衰综合征和线粒体病在内的多种严重人类疾病。

尽管我们已经取得了长足的进步，但仍有许多关键问题悬而未决，为未来的研究指明了方向：

聚合酶转换的精确机制：在复制叉遇到损伤时，细胞如何精确地卸载高保真聚合酶并招募“正确”的TLS聚合酶？这一过程的分子编排仍是研究热点 ⁴¹。
未知功能的探索：对于Pol ν和Pol ι等研究较少的聚合酶，它们在体内的确切生理功能和调控机制仍需进一步阐明。
通路间的协同与互补：不同聚合酶和修复通路之间如何相互协调、相互补充，以形成一个完整的基因组维护网络，是理解细胞应对DNA损伤策略的关键。
靶向聚合酶的治疗策略：开发特异性靶向DNA聚合酶的药物具有巨大的临床潜力。例如，在某些特定类型的癌症中抑制Pol θ的活性，或通过调节TLS聚合酶的活性来克服化疗耐药性，是极具前景的治疗方向 ⁴³。

表3：关键DNA聚合酶的生化特性比较

聚合酶	家族	持续合成能力 (Processivity)	保真度 (Fidelity) / 错误率	校对 (3’→5′ Exo)	关键相互作用蛋白
Pol α	B	低 (~20 nt) ¹⁸	中等 (约 10−3 – 10−5) ⁴	无 ⁶	引物酶亚基
Pol δ	B	高 (需PCNA) ¹⁴	高 (约 10−5 – 10−7) ⁴	有 ¹⁴	PCNA
Pol ε	B	非常高 (需PCNA) ¹⁴	非常高 (高于Pol δ) ¹⁴	有 ¹⁴	PCNA, CMG解旋酶
Pol γ	A	高 (需POLG2) ²⁵	高 ²⁵	有 ²⁷	POLG2 (附属亚基)
Pol β	X	低 (2-6 nt) ³⁴	低 (约 10−3 – 10−4) ³⁴	无 ³⁴	XRCC1, APE1
Pol η	Y	低 (1-8 nt) ⁴⁴	低 (约 10−2 – 10−3) ⁴⁵	无 ⁸	PCNA (泛素化)