By ChatGPT GPT-5 Deep Research
2025.9.26
人类RTCB蛋白与疾病之间的关系研究
RTCB蛋白概述
RTCB（RNA 2′,3′‑环磷酸/5′‑OH RNA连接酶）是哺乳动物tRNA连接酶复合体的催化核心，负责将截断的预‑tRNA外显子以及应激反应过程中XBP1 mRNA的外显子重新连接。研究表明RTCB与助手蛋白FAM98A、DDX1等组成的tRNA‑LC除了参与tRNA剪接，还在RNA修复和非经典mRNA剪接中发挥作用[1]。RTCB含有容易被金属氧化的活性半胱氨酸残基，结构分析显示氧化还原酶PYROXD1利用NAD(P)H保护RTCB并防止其催化中心被氧化[2]。
免疫调节与炎症性疾病
抗体分泌
- XBP1 mRNA剪接与抗体分泌：哺乳动物tRNA连接酶复合体可介导未折叠蛋白应答期间的XBP1 mRNA剪接。EMBO Journal 研究表明，RTCB缺陷的浆细胞不能有效剪接XBP1 mRNA，导致内质网结构紊乱，抗体分泌严重受损[3]。因此，RTCB在维持B细胞内质网稳态和抗体分泌中必不可少。
肠道炎症
- 条件性敲除导致结肠炎：一项在小鼠中进行的研究使用UBC‑CreERT2系统对Rtcb基因进行条件性敲除。研究者发现，成年小鼠敲除Rtcb后出现严重结肠炎，表现为肠黏膜损伤和炎症。进一步分析显示该病理并不依赖IRE1α‑XBP1途径，而与NF‑κB和Wnt/β‑catenin信号通路的失衡有关：Rtcb缺失的结肠组织中TNF‑α和IL‑8表达显著上调，IκBα和IKKβ下调，NF‑κB通路被激活；同时Wnt3a和β‑catenin蛋白水平下降，GSK3β上调，干细胞标记物LGR5减少[4]。这表明RTCB对维持肠上皮屏障和抑制炎症具有重要作用，其缺失可通过调节NF‑κB和Wnt信号导致结肠炎。
感染性疾病
流感病毒和其他RNA病毒
- 流感A病毒(IAV)：2023 年《Journal of Immunology》报道，RTCB是IAV复制所需的宿主因子。研究发现感染后A549等细胞中RTCB表达下降；敲除RTCB严重抑制病毒复制。机制上，RTCB通过与RNA解旋酶DDX1竞争，减少DDX21–DDX1结合，从而抑制Ⅰ型和Ⅲ型干扰素的产生[5]。RTCB过表达时抑制干扰素并增强病毒增殖；敲除RTCB可激活抗病毒基因并限制病毒产量[6]。
- 其他病毒：该研究还引用RNA干扰筛选结果指出，RTCB促进人类乙型肝炎δ病毒(HDV) RNA在HEK293细胞中的积累，同时在辛德毕斯病毒(SINV)感染中，RTCB作为病毒RNA‑结合蛋白，其tRNA连接酶复合体有助于SINV复制[7]。这些发现提示RTCB可能是多种RNA病毒利用的宿主因子。
神经退行性疾病
阿尔茨海默病与RTP801
- 应激蛋白RTP801：2024 年Nucleic Acids Research 的一项研究发现，压力响应蛋白RTP801在阿尔茨海默病(AD)海马样本中表达升高。RTP801可以与tRNA连接酶复合体的多个成员HSPC117（即RTCB）、DDX1和CGI‑99结合，抑制复合体的mRNA连接活性。体外敲低RTP801可增强XBP1剪接及其下游靶基因SEC24D的表达，而RTP801过表达则抑制XBP1剪接。在人类AD海马样本中，RTP801上调伴随XBP1剪接显著降低；在5xFAD小鼠模型中沉默RTP801不仅恢复Xbp1剪接，还减少未剪接的预‑tRNA积累，并改善神经元树突形态。因此，RTP801通过干扰RTCB复合体削弱UPR，应激通路失衡可能参与AD的认知损伤。
GGC重复扩增疾病和FAM98B
- 多聚甘氨酸聚集：2025 年Science 报道，在包含GGC重复扩增的神经退行性疾病中，重复扩增产生的多聚甘氨酸蛋白会与富含甘氨酸的FAM98B结合并形成聚集体。FAM98B是tRNA连接酶复合体的组装因子，其聚集导致tRNA剪接受损。该研究指出，蛋白质聚集与tRNA加工障碍之间存在联系，为GGC重复疾病的治疗提供了新的靶点。
模型动物中的神经保护作用
- 线虫研究：综述文章指出，秀丽隐杆线虫的rtcb‑1基因具有神经保护作用：降低rtcb‑1表达会加重α‑突触核蛋白聚集，而共表达rtcb‑1可缓解α‑突触核蛋白或神经毒素6‑羟多巴胺引起的神经退行[8]。该神经保护作用依赖其连接酶活性和XBP1剪接；与此同时，rtcb‑1还抑制轴突再生，显示其在不同神经通路中的双重角色[8]。虽然这是模型生物研究，但提示RTCB调控神经退行与再生的平衡。
不完全的XBP1依赖性功能
- 发育缺陷：EMBO Reports 的研究发现，秀丽隐杆线虫rtcb突变动物不仅在tRNA剪接和XBP1剪接方面出现缺陷，还表现出独立于这些功能的发育表型，例如外阴突出和生殖细胞不育[9]。该研究表明RTCB可能参与其他尚未明确的生物过程。
癌症相关研究
乳腺癌和抗雌激素耐药
- 抗雌激素治疗中的蛋白聚集：2021 年的研究发现，在接受他莫昔芬等抗雌激素治疗的乳腺癌细胞中，多个蛋白质发生聚集，RTCB也是聚集蛋白之一。RTCB聚集与XBP1剪接缺陷和细胞对他莫昔芬敏感性增强相关；敲低RTCB或使用IRE1抑制剂可以恢复耐药细胞对他莫昔芬的敏感性并诱导凋亡[10]。因此，RTCB的表达与功能影响乳腺癌对抗雌激素疗法的响应。
microRNA‑34a调控
- miR‑34a靶向RTCB：综述报道指出，miR‑34a是肿瘤抑制性microRNA，它可直接靶向RTCB mRNA。miR‑34a或其上调的化合物（如大豆异黄酮）能降低RTCB表达，抑制肿瘤启动特性并改善乳腺癌患者生存率[11]。RTCB高表达与不良预后相关，表明其在肿瘤发生中的潜在靶点价值。
其他癌种
- 其他类型癌症：部分数据库和预后分析（如GeneCards、Protein Atlas等）将RTCB与肾透明细胞癌、肝癌等癌症的预后联系起来。然而，这些资源主要依赖大数据分析且缺乏实验验证。需要进一步研究以明确RTCB在不同癌症中的功能。
遗传疾病和发育障碍
PYROXD1相关肌病
- PYROXD1与RTCB互作：PYROXD1是一种含FAD的氧化还原酶，可与RTCB结合并利用NAD(P)H保护其催化半胱氨酸免受氧化。研究表明，PYROXD1缺陷导致早发性肌病和结缔组织异常。2023 年《Human Molecular Genetics》报道，患有PYROXD1变异的患者出现肌无力、骨密度低和关节过度活动等症状，患者皮肤和尿液中胶原交联物（去氧吡啶啉）升高。值得注意的是，患者成纤维细胞中XBP1剪接正常，这意味着部分PYROXD1病理可能与tRNA连接酶复合体无关，但研究指出PYROXD1在维持细胞红氧平衡及调节tRNA连接酶方面发挥作用。
潜在的神经发育相关疾病
- Pontocerebellar hypoplasia (PCH)：GeneCards等数据库将RTCB列为与小脑桥脑发育不良(PCH)相关的基因，但公开文献中缺乏RTCB突变致病的直接证据。PCH通常由tRNA剪接核糖核酸内切酶(TSEN)或CLP1等其他tRNA加工因子突变引起，因此需要更多研究验证RTCB变异是否引发人类发育障碍。
其他RNA加工相关功能
- RNA重组和转座：PNAS研究证明RTCB能够连接小核RNA U6和长散在重复元件(LINE‑1) RNA，形成U6/L1嵌合RNA并参与后续反转录转座过程[12]。这种非经典RNA连接活性可能影响基因组结构和多态性。
- tRNA剪接以外的生物学功能：部分研究发现RTCB在秀丽隐杆线虫的生殖发育与器官形成中发挥作用，这些功能不依赖于tRNA或XBP1剪接[9]。这些发现提示RTCB可能参与新的RNA加工或信号通路。
结论与展望
RTCB作为tRNA连接酶复合体的核心，在RNA剪接、折叠蛋白应答和RNA修复中发挥关键作用。最新研究揭示其活性受到氧化还原调节，并且与FAM98、DDX1等组成的多蛋白复合体在免疫、神经退行性疾病和病毒感染中扮演多重角色。RTCB缺失不仅影响免疫细胞功能，还会引发严重的肠道炎症；它被病毒利用以逃避干扰素反应，同时也是癌症耐药性的新兴靶点。未来的研究需要深入解析RTCB在不同组织中的精确功能，探索其遗传变异是否导致人类疾病，并评估针对RTCB‑相关通路（如miR‑34a、RTP801或PYROXD1）的治疗策略。EOF
[1] [5] [6] [7] The RNA-Splicing Ligase RTCB Promotes Influenza A Virus Replication by Suppressing Innate Immunity via Interaction with RNA Helicase DDX1 – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10476163
[2] Mechanistic basis for PYROXD1-mediated protection of the human tRNA ligase complex against oxidative inactivation | Nature Structural & Molecular Biology
https://www.nature.com/articles/s41594-025-01516-6
[3] The mammalian tRNA ligase complex mediates splicing of XBP1 mRNA and controls antibody secretion in plasma cells – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25378478
[4] RTCB deficiency triggers colitis in mice by influencing the NF-κB and Wnt/β-catenin signaling pathways: RTCB deficiency triggers colitis via NF-κB/Wnt/β-catenin – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11292128
[8] [11] Insights into the structure and function of the RNA ligase RtcB – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10630183
[9] The RtcB RNA ligase is an essential component of the metazoan unfolded protein response – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4264930
[10] Protein Aggregation Patterns Inform about Breast Cancer Response to Antiestrogens and Reveal the RNA Ligase RTCB as Mediator of Acquired Tamoxifen Resistance – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34206811
[12] RNA ligation precedes the retrotransposition of U6/LINE-1 chimeric RNA – PMC