PROTAC
PROTAC 全称为proteolysis-targeting chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子)，是一种杂合双功能小分子化合物，结构中含有两种不同配体，一个是泛素连接酶 E3 配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过 linker 相连，从而形成 “ 三体 ” 聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3 配体。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的 E3 泛素连接酶的距离拉近，利用“泛素-蛋白酶体”途径特异性的降解靶蛋白。PROTACs能够改善“不可成药”靶点的成药性。
PROTAC 靶向蛋白降解 | MCE (medchemexpress.cn)
老板说他跟孟院士聊了聊，后者推荐尝试用PROTAC研究nuclear actin，通过将PROTAC分子靶向到细胞核从而实现对nuclear actin选择性地降解。我目前只简单查了查，觉得不太可行。困难有两点：
- PROTAC并不是多肽，它本身是个化学小分子。其中靶向actin的ligand很难设计，需要化学和生物两方面知识背景的人来设计，而且听起来就很难。目前也只有几种成功靶向某个蛋白的PROTAC药物出现，它貌似并不像找到一个蛋白的抗体那么简单。
- 由于不是多肽，也不能直接融合表达一个NLS，那它怎样实现细胞核定位呢？化学方法改进就是让它渗透性增强，但这并不能降低对cytosolic actin的误杀；用生物方法就是加NLS，但是怎样共价连接一个多肽和一个化学小分子，对此我一无所知。
这个技术相比于Degron的优点显而易见：
- 不需要给蛋白本身加标签，不会因为标签改变原有的蛋白结构
还提到一个方法是胶体金透射电镜。