By GPT-5 Deep Research
ATAD5基因概述及分子功能
基因背景：ATAD5（ATPase family AAA domain-containing protein 5）基因编码一种AAA<sup>+</sup> ATP酶家族蛋白，在酵母中称为Elg1，在从酵母到人类的真核生物中高度保守[1]。ATAD5是维持基因组稳定性的重要因子，功能缺失会导致染色体不稳定。ATAD5蛋白是复制因子C（RFC）家族的一个变体复合物的大亚基：与RFC2-5亚基形成五聚体的“RFC样复合物”（RLC），其中ATAD5取代了常规RFC复合物中的RFC1，用于特殊功能[2]。其主要分子功能是卸载PCNA（增殖细胞核抗原）——PCNA是DNA复制时包裹DNA的滑动夹，需要在复制完成后从DNA上移除，而ATAD5-RLC正是负责这一卸载过程[3]。简而言之，ATAD5充当“复制滑动夹卸载酶”，确保复制后的PCNA环及时从DNA脱落，以结束复制过程并重置复制机器。值得注意的是，ATAD5蛋白含有1844个氨基酸，由两个功能区域组成：N端（约1–600 aa）与去泛素化复合物USP1/UAF1结合，调控PCNA的泛素状态；C端主体（约812–1844 aa）包含AAA<sup>+</sup> ATP酶域，执行PCNA卸载功能[4]。结构生物学研究揭示ATAD5具有区别于其它RFC亚基的独特结构元件（如“双锁环”和“插入塞”），使其形成更刚性的复合物构型，可有效结合并打开PCNA环，从而专职于PCNA卸载[5][6]。这一系列分子特征使ATAD5成为复制过程中PCNA循环动态的关键调控者。
PCNA卸载与复制完成：在正常细胞周期S期，RFC复合物将PCNA加载到DNA上以提高DNA聚合酶过程性，而ATAD5-RLC则在复制完成时负责打开PCNA环并将其从DNA上移除[3]。这种加载-卸载机制保证一个PCNA在完成其工作后能释放出来并用于下一个循环，从而在哺乳动物细胞中支持数以百万计冈崎片段的高效复制[7][8]。ATAD5缺失会导致PCNA无法及时卸载，结果PCNA异常滞留在复制过的染色质上[9]。这会延长DNA复制工厂的寿命，干扰后续的染色质组装和复制完成过程[6]。因此，ATAD5通过及时卸载PCNA来防止复制过度延长和复制压力，保障细胞周期从S期顺利过渡到G2/M期。研究表明，相比于常规RFC复合物，ATAD5-RLC卸载PCNA的效率更高[10]；而ATAD5下调时，PCNA在染色质上的滞留时间显著延长，提示ATAD5是PCNA卸载的主要执行者[11]。总的来说，ATAD5在复制完成阶段扮演“善后”角色，确保复制机器正确卸载和重置，为基因组复制的保真度保驾护航。
PCNA泛素化调控与DNA损伤应答：PCNA不仅参与复制，也是一种调节DNA损伤应答的中心支架蛋白。当复制遇到DNA损伤阻滞时，PCNA的第164位赖氨酸可被单泛素化（Ub-PCNA），从而招募低保真度的跨损伤合成（TLS）DNA聚合酶来绕过损伤[12][13]。损伤绕过完成后，细胞需要移除PCNA上的泛素并卸载PCNA，以恢复高保真复制[14][15]。ATAD5在这一过程中具有关键调节作用：其N端结构域被证明可以作为Ub-PCNA去泛素化的平台，负责招募USP1/UAF1去泛素化酶复合物，对PCNA进行去泛素修饰[16][17]。Ryu等人在PNAS 2024年的研究中进一步揭示，ATAD5的N端含有特定的“UB4”基序用于识别结合Ub-PCNA；突变该基序会削弱ATAD5与Ub-PCNA的相互作用并使PCNA去泛素化受损[18][19]。正常情况下，ATAD5通过同时结合PCNA和USP1-UAF1，协调PCNA卸载与去泛素化的时序，确保当复制叉问题解决后，PCNA及时恢复未泛素化状态并从DNA上解离[17]。这一机制限制了错误易发的TLS途径持续激活，从而维护基因组稳定[16][9]。有趣的是，最新研究发现染色质重塑因子BAZ1B（WSTF）是ATAD5去泛素化功能的上游调节因子：BAZ1B可结合ATAD5的UAF1结合区域，充当“刹车”，防止ATAD5过早地招募USP1去除PCNA上的泛素[20]。当ATAD5与BAZ1B的相互作用被破坏时，细胞在氧化损伤后出现过早的PCNA去泛素化，导致DNA损伤应答失调，细胞对氧化应激更敏感[21]。因此，BAZ1B-ATAD5相互作用提供了一种精细调控，延缓ATAD5介导的去泛素化直至适当的时间点，从而确保DNA损伤跳跃修复（TLS）有充裕时间完成[21]。这一系列发现表明，ATAD5不仅通过卸载PCNA直接参与复制压力应对，还通过调控PCNA的泛素化状态在DNA损伤反应通路中发挥平台作用。
复制应激中的作用：维护复制叉稳定性和促进受损复制叉重启是ATAD5的重要职责之一[22]。在复制应激条件下（如羟基脲诱导核苷酸缺乏），ATAD5迅速积聚到受阻的复制叉处，发挥多重功能以防止叉崩溃[22]。一方面，ATAD5通过其蛋白质相互作用网络招募关键的同源重组因子RAD51到受损复制叉部位[23]。RAD51在复制叉保护和回归中必不可少，它可促进复制叉倒退形成四叉结构，从而避免复制叉直接解体[24][25]。Park等人在Nature Communications发表的研究表明：ATAD5缺失会削弱RAD51在停滞复制叉处的募集，导致复制叉无法及时回归，继续向前“硬推”而累积更多损伤[26][27]。ATAD5通过ATR依赖的机制增强与RAD51的相互作用，并移除堵在复制叉上的PCNA，为RAD51装载创造空间[23][28]。PCNA本身是复制叉结构回归的机械障碍，单分子实验显示PCNA环会阻止叉逆转[29]；ATAD5将其卸除后，RAD51介导的叉回归和重启才能顺利进行[30]。另一方面，ATAD5缺乏会导致复制应激下的叉恢复能力显著下降。ATAD5敲减的细胞在遇到复制阻滞剂时表现出更慢的复制恢复和更多的DNA断裂[31][32]。小鼠实验亦证明，在羟基脲处理下，ATAD5敲除小鼠的基因组不稳定标志（如断裂、易位）显著增多[33]。综上，ATAD5通过移除PCNA障碍、招募RAD51以及促进受损叉的重启，在复制压力环境中保护基因组完整性[30]。
DNA修复通路中的作用：ATAD5影响多个DNA修复路径，特别是在同源重组（HR）和复制损伤容忍方面。2023年发表在Nucleic Acids Research的研究指出：ATAD5介导的PCNA卸载对于断裂DNA的短程末端切除（short-range end resection）是必要的，缺乏ATAD5会导致HR起始阶段的末端切除受损，降低同源重组的可靠性[34]。这暗示在DNA双链断裂修复中，ATAD5可能通过清除损伤位点附近的PCNA或其他夹蛋白，为核酸外切酶（如CtIP、MRE11等）创造空间以进行5’端切除，从而确保后续的RAD51介导的链侵入发生顺利。除了HR，ATAD5对跨损伤合成（TLS）也有调控作用：ATAD5招募USP1去除PCNA的单泛素，限制TLS途径时间窗[12][35]。如果ATAD5功能缺失，PCNA泛素化和TLS信号将过度持续，可能导致错误倾向的聚合酶插入错误碱基，增加突变风险[16][9]。此外，ATAD5缺陷细胞往往呈现出复制应激和DNA损伤的特征性标记：复制速率变慢、S期延长，细胞核内出现大量DNA损伤焦点（如γH2AX foci）和单链DNA累积等[9]。这些表型与PCNA调控失衡直接相关，表明ATAD5在多个层面守护着DNA复制-修复的平衡。总之，ATAD5在DNA损伤修复网络中扮演多面手角色：既参与同源重组修复起始，又终止跨损伤合成，还通过维持复制叉稳定来预防损伤发生。
与RNA代谢的联系（R-loop 等）：尽管ATAD5本身不直接充当经典的RNA代谢因子，但最新研究发现它通过抑制R-loop（DNA-RNA杂交环）的形成，间接维系着基因表达与复制的协调。R-loop是在转录过程中形成的DNA:RNA杂合结构，未及时移除的R-loop会引发复制叉撞障，导致DNA断裂和基因组不稳定。Kim等人在2020年的研究表明：ATAD5具有双重功能来减少R-loop，既促进R-loop的清除，也防止新的R-loop产生[36][37]。一方面，ATAD5通过其合作因子UAF1提高了一些RNA解旋酶（DEAD/DEXH-box RNA helicases，如Aquarius等）的稳定性或活性[38]。这些RNA解旋酶能够解开DNA-RNA杂交，从而加速已有R-loop的解析。ATAD5/UAF1复合物与RNA解旋酶相互作用的缺失会导致细胞内R-loop水平升高、复制速率降低[39]，支持ATAD5在维护RNA解旋酶功能上的作用。另一方面，ATAD5通过及时卸载PCNA来预防新的R-loop在复制叉后形成[37]。如果PCNA在复制完成区域持续滞留，会干扰该区域后续的转录或RNA处理，容易诱发RNA链侵入DNA形成R-loop[37]。ATAD5确保复制过的区域PCNA清除，有助于转录-复制冲突的缓解。因此，在正常和受胁迫条件下，ATAD5均显著降低了全局R-loop的累积[36]。需要强调的是，目前尚无证据表明ATAD5直接参与RNA连接（ligation）或剪接等RNA加工过程。ATAD5与RNA的关联主要体现在转录与复制冲突的管理上，即通过维持R-loop动态平衡，间接保证RNA生物合成的正常进行和基因组稳定[36][37]。
ATAD5在癌症中的作用和机制
肿瘤抑制因子作用：大量证据表明ATAD5充当了基因组稳定守护者和潜在肿瘤抑制基因。在小鼠模型中，ATAD5的单等位基因缺失即可导致明显的致癌倾向：Atad5<sup>+/-</sup>杂合突变小鼠在生命周期内自发肿瘤的发生率显著升高[1][40]。这一现象强调了ATAD5对抑制肿瘤发生的重要性。人群研究方面，Bell等人在2011年的研究首先发现了人类ATAD5基因的功能缺陷可能导致癌症易感[41]。随后更大规模的测序和关联分析证实：ATAD5基因存在于若干肿瘤易感位点中。例如，ATAD5基因区域的遗传变异与子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌风险增加相关[42]；在乳腺癌和卵巢癌患者中也鉴定出了罕见的ATAD5错义变异[43]。这些发现支持ATAD5作为隐性肿瘤抑制基因的角色，即ATAD5功能受损会提升细胞发生恶性转化的概率[42]。致癌机理上，ATAD5缺失导致的基因组不稳定被认为是促肿瘤的主因：PCNA卸载功能的丧失使复制过程中累积更多错误和DNA损伤，细胞逐渐获得驱动肿瘤发生的突变集合[9]。同时，PCNA去泛素化受阻意味着误差易发的DNA损伤容忍路径持续开启，进一步提高突变负荷[16][9]。因此，ATAD5的缺陷相当于移除了基因组维护的重要“安全阀”，使细胞更易走上肿瘤发生的道路。值得一提的是，在一些人类遗传综合征中可能涉及ATAD5缺失：例如NF1基因微缺失综合征的患者丢失大片包含ATAD5在内的基因片段，据报道这些患者的肿瘤易感性也可能升高（提示ATAD5缺失的贡献）。总的来说，从模型生物到人类队列的证据一致表明：ATAD5功能完整性对于预防肿瘤发生至关重要[42]。
特定癌种研究进展：
– 乳腺癌：ATAD5在乳腺癌中受到关注。一方面，乳腺癌基因组测序检测到了ATAD5的体细胞突变[43]；另一方面，全基因组关联研究(GWAS)将ATAD5定位为乳腺癌易感基因座之一[43]。虽然ATAD5突变在乳腺癌中不是高频事件，但由于其参与DNA修复，与BRCA1等经典乳腺癌抑癌基因可能存在功能关联。一项分析发现，在乳腺和结直肠肿瘤中，ATAD5的mRNA水平与BRCA1呈正相关（即高ATAD5表达的样本往往BRCA1表达也高）[44]。这提示ATAD5可能受共同的肿瘤抑制通路调控。在BRCA1缺陷型乳腺癌中，ATAD5缺失可能进一步削弱同源重组修复，使细胞更加不稳定并依赖其他容忍路径。总体来说，ATAD5在乳腺癌中的作用机制尚待深入，但其作为基因组维护者的角色意味着任何削弱ATAD5功能的改变都会促进乳腺细胞的恶性转化和进展。
- 结直肠癌：目前关于ATAD5在结直肠癌（CRC）中的直接数据有限。不过鉴于CRC中常见微卫星不稳定(MSI)和复制错误表型，可以推测ATAD5功能异常可能与此类基因组不稳定有关。一些研究试图利用多基因签名预测CRC预后，其中包含DNA复制/修复相关基因的表达信息。有报道提出一个由4个DNA代谢基因组成的预后签名用于高突变负荷CRC，其中或涉及ATAD5的表达[45]。此外，Oncotarget刊物的一项研究指出ATAD5在CRC组织中的表达水平与BRCA1有相关性[46]（类似于乳腺癌情况），提示其表达受DNA修复网络整体调控。虽然尚未发现ATAD5在结直肠癌中有热点突变，但不能排除部分MSI-H亚型肿瘤存在ATAD5缺陷，从而加剧复制错误的可能性。未来针对CRC的全外显子/全基因组数据挖掘也许会揭示ATAD5异常在亚群患者中的意义。
- 白血病：关于ATAD5在白血病，尤其是急性白血病（AML/ALL）中的研究较少。目前大型白血病测序项目并未将ATAD5列为常见突变基因。然而，考虑到造血细胞高度依赖准确的DNA复制和修复，ATAD5功能的缺陷可能影响血液系统细胞的基因稳态。一种可能性是ATAD5低表达或功能变异的造血干/祖细胞在应对增殖压力时更易积累突变，从而在长期可能推进白血病发生。另一个角度，白血病细胞通常承受增殖压力且DNA损伤负荷高，如果ATAD5高度表达帮助这些细胞应对复制应激，那么抑制ATAD5功能也许对白血病细胞是致命的（见下文治疗部分）。总之，目前缺乏直接证据证明ATAD5在白血病发病中的作用，未来可能需要功能性研究（如ATAD5在造血系统的条件性敲除模型）来评估其影响。
- 其他实体瘤：在卵巢癌和子宫内膜癌中，ATAD5的遗传变异和表达失调同样值得关注。前述GWAS鉴定了ATAD5位点与卵巢癌易感性的关联[47]；Kostovska等人报道了几例卵巢癌/乳癌患者携带罕见的ATAD5胚系变异[43]。这些变异可能削弱ATAD5功能，从而增加患癌风险。临床样本分析也显示部分卵巢癌组织中ATAD5表达下降，可能与基因拷贝缺失或表观遗传沉默有关（推测）。此外，ATAD5在替代性端粒延长（ALT）机制阳性的肿瘤中具有特殊意义。ALT是一部分缺乏端粒酶的肿瘤通过同源重组延长端粒的途径，而最近研究发现PCNA的泛素化和卸载平衡对ALT活性有调控作用[48][49]。具体而言，在ALT阳性的骨肉瘤等细胞中，ATAD5缺失会延长端粒并增强ALT表型：由于ATAD5缺乏，PCNA的泛素化不能被及时移除且PCNA持续存在于端粒处，触发SLX4介导的BIR（断裂诱导的复制）路径过度激活，导致端粒过度重组延长[50][49]。换言之，正常情况下ATAD5通过卸载PCNA并辅佐USP1限制ALT相关的端粒DNA合成，而一旦ATAD5功能受损，这一“PCNA^泛素化–SLX4”轴便失控，可能促使某些肿瘤获得无限增殖能力[49]。综上，在多种实体瘤中ATAD5的低功能状态都倾向于促进基因组不稳和肿瘤进展，但不同癌种的具体机制和表型可能各有侧重，仍需进一步研究厘清。
临床意义与精准医疗前景
潜在生物标志物：基于上述研究，ATAD5状态可以作为评估肿瘤治疗反应的一个潜在生物标志物。ATAD5缺陷赋予细胞高度的复制压力脆弱性，这使它们对某些DNA损伤药物更加敏感[51]。Giovannini等人在2020年的研究中发现，ATAD5敲减会显著增强细胞对PARP抑制剂的敏感性[51]。PARP抑制剂通常用于BRCA1/2突变导致HR缺陷的肿瘤，ATAD5缺陷细胞表现出类似“HR修复不良”的特征，因此对PARP抑制产生synthetic lethal效应[51][52]。同一研究还报告，ATAD5缺乏使细胞对其它阻碍DNA复制的试剂（如烷基化剂MMS、拓扑异构酶I抑制剂CPT、交联剂丝裂霉素C等）更加敏感[53][52]。这意味着在肿瘤中，如果检测到ATAD5功能受损（例如突变或低表达），可以考虑使用以增强复制压力为机制的药物，如铂类化疗、拓扑异构酶抑制剂或PARP抑制剂，因为这些肿瘤细胞更难应对累积的DNA损伤。反之，对于ATAD5高度表达（可能帮助肿瘤细胞耐受DNA损伤）的情况，则可能需要更强的联合治疗来克服其基因组维护能力。总之，ATAD5的状态有潜力用于指导个体化治疗方案的制定，帮助医生选择最有效的DNA损伤应对疗法。
药物靶点探索：尽管作为抑癌基因的ATAD5在传统意义上不是“致癌驱动蛋白”，但针对其通路的药物干预思路正在萌芽。其中一个方向是合成致死策略：在ATAD5缺陷的肿瘤细胞中，抑制其余的DNA损伤反应途径以达到选择性杀伤的目的。例如，ATR和CHK1是复制应激反应的核心激酶，ATAD5缺陷细胞对ATR或CHK1抑制剂可能尤为脆弱，因为它们本已有复制叉不稳定的问题。临床前研究显示PARP抑制与ATR抑制剂联用能够加速复制灾难并导致癌细胞凋亡[54][55]——这一原理同样适用于ATAD5缺陷情况。另一个新颖方向是直接针对ATAD5本身进行药物干预。虽然传统上很难恢复肿瘤细胞中失去功能的抑癌蛋白，但可以考虑人为抑制ATAD5来增加癌细胞的应激，从而与其他治疗协同杀伤。2019年，有研究通过高通量筛选发现了一个小分子探针 ML367，它能够干扰ATAD5蛋白的稳态[56]。ML367被称为“ATAD5稳定化抑制剂”，可在细胞中诱导ATAD5蛋白降解或功能失活[57]。功能测试表明：ML367处理细胞会削弱DNA损伤应答，比如在紫外线照射后，受到ML367预处理的细胞磷酸化RPA32和CHK1的水平显著降低[57]；这表明ML367有效地阻断了细胞对于复制压力的常规反应[57]。更有趣的是，ML367对本身缺乏DNA修复蛋白的细胞毒性更强[58]。换句话说，在一些DNA修复途径已失灵的细胞（如BRCA缺陷或p53缺陷）中进一步抑制ATAD5，会导致“双重打击”，强力诱发细胞死亡[59]。这提示将ATAD5抑制剂与其他DNA损伤药物联合使用，可能产生协同的抗癌效果[60]。当然，目前ML367仍是科研工具分子，选择性和体内效果尚待优化。但其出现证明了ATAD5通路的“可药性”，未来有望发展更强效、更特异的ATAD5通路抑制剂用于临床。
精准医疗应用前景：随着对ATAD5作用机制和肿瘤相关性的深入了解，在临床上可考虑以下应用前景：首先，诊断/预后方面，将ATAD5纳入肿瘤基因检测 panel，评估患者肿瘤是否存在ATAD5突变或表达下调。如果有，则提示该肿瘤基因组维护能力下降，可能对DNA损伤类疗法较为敏感，可选择PARP抑制剂、铂类或放疗等作为治疗方案[51][52]。相反，如果检测到ATAD5表达显著上调（作为肿瘤对抗压力的适应），则可考虑靶向这一适应性脆弱性，例如使用ATR/CHK1抑制剂或未来专门的ATAD5抑制剂，配合化疗以克服肿瘤耐受。其次，治疗方面，对于ATAD5缺陷的肿瘤，可尝试“趁虚而入”——例如临床试验设计中，将ATAD5状态作为选择标准，筛选出可能从PARP抑制或ATR抑制中获益的患者。对于ATAD5正常的患者，尤其是那些携带复制压力高的肿瘤（如MYC高表达肿瘤），则未来可以探索ATAD5小分子抑制剂与标准治疗联合的方案，利用其扰乱癌细胞DNA复制应激应答的作用来增强治疗效果[60]。最后，在特定亚群如ALT阳性肿瘤，ATAD5功能状态可能影响端粒维持疗法的效果——若ATAD5低，则这些肿瘤依赖ALT，或许敏感于SLX4或BIR通路的抑制剂；反之ATAD5高表达的ALT瘤可能需要不同策略。这些设想需要更多临床前研究验证。但可以预见，围绕ATAD5通路的精确医疗策略将不断涌现，其核心思想是在了解肿瘤细胞基因组稳定性“阿喀琉斯之踵”的基础上，实现更有针对性的打击。
最近2–3年重要研究论文概览
近年来多项发表在高影响力期刊的研究显著拓展了我们对ATAD5的认识，以下摘取几项具有代表性的成果：
- 复制叉稳定与重启 (2019, Nature Communications): Park等报道，ATAD5作为PCNA卸载酶在复制受阻时发挥关键作用。ATAD5缺失会导致复制叉无法正常停顿和倒退，造成基因组不稳定；相反，有ATAD5时，PCNA被及时卸除，RAD51得以招募到受损复制叉促进叉回归，从而实现复制叉的保护与重启[22][31]。该研究首次直接证明了ATAD5在复制应激下维护叉稳定、防止染色体崩裂的功能机制。
- R-loop抑制 (2020, Nucleic Acids Research): Kim等发现，ATAD5能够限制R-loop形成，维护转录-复制协调[36]。他们揭示ATAD5通过UAF1提高了一些RNA解旋酶水平来帮助清除已有R-loop，同时ATAD5卸载PCNA防止新的R-loop在复制后产生[37]。ATAD5敲除细胞中R-loop显著积累并出现复制减缓，强调ATAD5在防止DNA/RNA杂交导致的基因组不稳中不可或缺。
- 同源重组端切处理 (2023, Nucleic Acids Research): Park等的研究聚焦于双链断裂的同源重组修复起始阶段。他们报道短程末端切除需要ATAD5介导的PCNA卸载才能高效进行[34]。ATAD5缺失细胞在诱导DNA断裂后呈现端退火受损和同源重组效率降低的表型。这一结果将ATAD5与HR修复直接关联起来，表明ATAD5有助于为MRN复合物等核酸外切酶清理断口环境，以保障精准的DNA修复。
- ATAD5功能调控 – BAZ1B因子 (2024, Nature Communications): 来自Myung课题组的新发现，Kim等揭示了BAZ1B-ATAD5相互作用在调节PCNA去泛素化中的作用[20]。ATAD5与染色质因子BAZ1B结合以延迟USP1对PCNA的去泛素。当这一互动被破坏时，细胞在氧化压力下出现PCNA过早去泛素化，导致基因组损伤积累和细胞存活率下降[21]。这一研究提供了ATAD5活性调控的新层次，即染色质环境因子可以影响ATAD5的时空作用，提示在不同生理条件下ATAD5功能可能受到细胞背景的精细控制。
- ATAD5作为去泛素化平台 (2024, PNAS): Ryu等详细解析了ATAD5识别并装配Ub-PCNA进行去泛素化的分子机制[17]。他们发现ATAD5 N端含有特定基序直接结合Ub-PCNA，并将USP1-UAF1酶复合物招募到PCNA附近，从而实现PCNA去泛素化与卸载的紧密耦合[18][19]。通过突变分析证明，如果ATAD5不能有效结合Ub-PCNA，PCNA的去泛素化会明显延迟，细胞对DNA损伤剂的抗性降低[61][60]。此项工作巩固了ATAD5在DNA损伤容忍后阶段的中心地位，即充当支架确保“停止TLS信号、恢复正常复制”这一转换过程顺利完成。
- PCNA泛素化与端粒ALT通路 (2024, Nucleic Acids Research): Sangin Kim等研究了没有端粒酶的ALT型癌细胞维持端粒的机制，发现PCNA多泛素化-驱动的BIR机制在ALT中扮演关键角色[48]。复制应激可以引发PCNA发生K63链多泛素化，进而招募SLX4核酸酶复合物在损伤位点触发断裂诱导的复制(BIR)。在ALT<sup>+</sup>肿瘤细胞中，这一途径特别活跃。作者进一步指出：抑制PCNA去泛素化的因素（如USP1抑制或ATAD5缺失）会增强ALT表型，包括更多的APB（ALT相关PML核体）形成和端粒处的异常DNA合成[62][50]。这项研究提示ATAD5通过限制PCNA多泛素化累积，在抑制过度的端粒重组方面有重要作用，为理解ALT肿瘤的治疗干预提供了新思路。
总结：近2–3年的研究显著加深了我们对ATAD5在基因组维护中的多维度作用的理解。从复制叉保护、PCNA卸载与去泛素化，到抑制R-loop和异常重组，这些发现绘就了ATAD5作为“基因组守门人”的全貌[42]。ATAD5既通过自身酶活直接维护复制完整性，又作为支架整合去泛素化酶和解旋酶等来协调DNA损伤恢复。其在多种肿瘤中的抑癌作用也得到遗传和功能数据的支撑。更重要的是，这些研究为将ATAD5通路引入临床靶向铺平了道路：不论是将ATAD5缺陷作为治疗策略的切入点，还是开发针对ATAD5复合物的药物，均展现出精准医疗的应用潜力。可以预期，随着研究的推进，ATAD5将从实验室走向临床，成为提升抗癌疗效、保障基因组稳定性的关键一环。[51][60]
[1] [2] [3] [9] [16] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [40] [41] [42] [43] [47] ATAD5 promotes replication restart by regulating RAD51 and PCNA in response to replication stress | Nature Communications
[4] [5] [6] [7] [8] [10] [11] The human ATAD5 has evolved unique structural elements to function exclusively as a PCNA unloader | Nature Structural & Molecular Biology
[12] [13] [14] [15] [20] [21] [35] ATAD5-BAZ1B interaction modulates PCNA ubiquitination during DNA repair | Nature Communications
[17] [18] [19] [61] ATAD5 recognizes Ub-PCNA for deubiquitination. (A) ATAD5 (1 to 500)… | Download Scientific Diagram
[34] Short-range end resection requires ATAD5-mediated PCNA …
[36] ATAD5 restricts R-loop formation through PCNA unloading and RNA …
[37] ATAD5 restricts R-loop formation through PCNA unloading and RNA …
[38] ATAD5 restricts R-loop formation through PCNA unloading and RNA …
[39] Depletion of ATAD5/UAF1-interacting RNA helicases reduces DNA…
[44] TOP2A and ATAD5 mRNA expression correlates with BRCA1 mRNA…
[45] A novel 4-gene prognostic signature for hypermutated colorectal …
[46] Oncotarget: BRCA1 mRNA expression in breast and colorectal cancer
[48] [49] [50] [62] Polyubiquitinated PCNA triggers SLX4-mediated break-induced replication in alternative lengthening of telomeres (ALT) cancer cells – PubMed
[51] Timely termination of repair DNA synthesis by ATAD5 is important in …
[52] Differential effect of ATAD5 depletion on chemical sensitivity of …
[53] ATAD5 deficiency alters DNA damage metabolism and sensitizes …
[54] Dual Inhibition of PARP and ATR Feasible, Early Trials Suggest
[55] ATR Inhibition Potentiates PARP Inhibitor Cytotoxicity in High Risk …
[56] [57] [58] [59] [60] ML367 is an ATAD5 Stabilization Inhibitor – Network of Cancer Research