By ChatGPT GPT-5 Deep Research
2025.9.26
人类ELOF1基因与人类疾病的关系
基因背景与分子功能
基本信息
- 基因名称和产物：ELOF1（elongation factor 1 homolog，人在基因组17号染色体）编码一条约83个氨基酸的小蛋白，是RNA聚合酶 II（RNAPII）的组成成分。ELOF1可与RNAPII结合，参与转录延伸并在DNA模板中形成DNA进入通道。
- 转录耦合DNA修复（TC‑NER）核心因子：ELOF1被发现是第四个转录耦合核苷酸切除修复（TC‑NER）核心因子。CRISPR筛选显示ELOF1结合RNAPII，并与CSA/CSB/UVSSA一道识别DNA损伤‑停滞的RNAPII，促进TFIIH等修复因子装配以清除紫外线诱导的DNA损伤[1]。ELOF1还与CRL4^CSA泛素连接酶接触，使其靠近RNAPII Lys1268位点，从而促进RNAPII和UVSSA的泛素化，启动修复[2]。
- 协调转录与复制：ELOF1不仅在TC‑NER中发挥作用，还在避免转录与复制机器冲突方面发挥独立作用。ELOF1缺失细胞对DNA聚合酶α抑制剂引起的复制压力敏感，并在转录区域积累R环结构[3]。ELOF1的这种作用有助于防止转录‑复制冲突造成的基因组不稳定。
- 免疫球蛋白多样化：在适应性免疫中，活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）通过引入转录耦合损伤来启动体细胞高频突变（somatic hypermutation, SHM）和类切换重组（CSR）。CRISPR损失功能筛选表明ELOF1是SHM的重要因子；缺失ELOF1会严重损害SHM、CSR及AID定位，并降低RNAPII停滞和Ser5磷酸化水平。因此ELOF1必须与RNAPII结合才能成为AID的邻近伙伴并支持抗体变异。
ELOF1基因与人类疾病
转录耦合修复缺陷与Cockayne综合征样表型
TC‑NER缺陷的典型疾病是Cockayne综合征（CS），表现为光敏感、发育迟缓、神经退行和早衰。Nature Cell Biology研究指出，ELOF1缺失细胞无法从紫外线损伤中去除转录链上的损伤，RNAPII长期停滞，且无法恢复RNA合成，与CSB缺失细胞相似[4]。作者因此提出，ELOF1是核心TCR因子，低功能ELOF1突变可能导致Cockayne综合征样表型[5]。此外ELOF1缺失会积累R环和复制压力，进一步增加基因组不稳定[6]。
癌症与基因组不稳定
ELOF1在DNA损伤清除和防止转录‑复制冲突中的作用表明其与癌症风险有关：
- Oncode Institute的新闻文章指出，DNA损伤会阻碍转录和复制，积累的DNA损伤是癌症的一个标志；ELOF1的功能缺失会导致DNA损伤和转录‑复制冲突增加，产生大量突变和基因组不稳定，而基因组不稳定是癌症发展的危险因素[7]。
- 同一报道还提到，ELOF1不仅参与修复DNA损伤，还在化疗药物诱导的损伤清除过程中起作用，有助于减少治疗相关神经毒性[8]。因此ELOF1功能缺陷可能影响患者对化疗的耐受性。
免疫功能障碍
体细胞高频突变和类切换重组是抗体多样化的关键过程。biorxiv预印本表明，ELOF1缺失会显著降低SHM和CSR，减少AID在免疫球蛋白基因中的定位。ELOF1通过维持RNAPII停滞和Ser5磷酸化生成AID的作用模板。因此，ELOF1缺陷可能导致免疫球蛋白多样化不足，从而引发免疫功能障碍或抗体缺陷。目前这种关联主要在小鼠和细胞模型中发现，尚未报道有ELOF1突变导致的人类原发性免疫缺陷病例；这可能与ELOF1是必需基因有关。
神经退行性疾病和早衰
- R环积累和神经退行：R环是三链结构，可在转录中产生。TC‑NER与R环清除之间存在互作，国际分子科学杂志综述指出，R环持续存在和TC‑NER功能失调与癌症、神经退行和早衰等疾病相关[9]。ELOF1缺失导致R环增加[10]；因此推测其失活可能在这些疾病中发挥作用。
- 基因组不稳定的神经毒性：细胞和动物模型显示，ELOF1缺陷导致神经系统发育紊乱或过早老化，可能与无法恢复转录、DNA损伤积累和复制压力有关[11]。不过，目前还没有报道ELOF1突变患者的神经表型。
研究发现的其他关联
- 自闭症谱系障碍候选基因：一项关于自闭症的全基因组研究将ELOF1列入高脑表达的候选基因列表，但该研究指出这些基因的神经生物学功能尚不明确[12]。目前没有证据表明ELOF1突变与神经发育障碍直接相关。
- 候选癌症基因：多组学数据库（如Human Protein Atlas）显示ELOF1在多种组织中普遍表达，并且在部分癌症中表达较高，但与患者生存的相关性尚无明确结论。由于ELOF1对基本细胞过程至关重要，突变可能导致胚胎致死或严重发育障碍，这也解释了临床上未发现ELOF1患者[13]。
总结
ELOF1基因编码的转录延伸因子是RNA聚合酶 II复合体的组成部分，在维持基因组稳定性和免疫功能中具有多重作用。它通过促进转录耦合DNA修复、稳定停滞的RNAPII、协同招募CSA/CSB/UVSSA及TFIIH去除DNA损伤，并防止转录‑复制冲突，从而维持细胞的正常运作。小鼠和细胞模型的研究表明，ELOF1缺失导致紫外线损伤修复缺陷、R环积累和复制压力增加，进而诱发基因组不稳定和突变积累；还导致体细胞高频突变和类切换重组受损，影响抗体多样化。基于这些功能，科学家推测ELOF1低功能突变可能引起Cockayne综合征样表型、免疫功能障碍甚至癌症。然而，由于ELOF1是必需基因，完全缺失可能致死，因此临床上尚未发现携带ELOF1突变的患者，其潜在的疾病表型仍需进一步研究。
[1] [7] [8] [13] Dear world: meet ELOF1 – the newly discovered core factor in the TC-NER pathway | Oncode Institute
[2] [3] [4] [5] [6] [10] [11] ELOF1 is a transcription-coupled DNA repair factor that directs RNA polymerase II ubiquitylation – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8890769
[9] Transcription-Coupled Repair and R-Loop Crosstalk in Genome Stability – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12027824
[12] Recessive gene disruptions in autism spectrum disorder – PMC