By ChatGPT GPT-5 Deep Research
2025.9.26
人类PTPN1基因与疾病的关联研究
基因简介与结构
人类 PTPN1 基因位于染色体20的长臂 (20q13.13) 上，其编码区由 10 个外显子组成，跨越 74 kb 以上的基因组序列[1]。该基因的开放阅读框长度为 1 305 bp，编码 435 个氨基酸的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)[1]。PTP1B 是首个被发现的蛋白酪氨酸磷酸酶之一，它的晶体结构已在 1994 年阐明，这使得人们开始研究其在细胞黏附、分裂、生长、迁移和凋亡中的作用[2]。PTP1B 为 非受体型酪氨酸磷酸酶，N 端含有具有关键活性半胱氨酸 (Cys215) 的催化结构域，C 端有亲水性结构域将其锚定于 内质网膜[3]。PTP1B 的催化口袋专一性极高，通过 WPD 回路闭合与底物结合并完成脱磷酸[4]。
PTPN1/PTP1B 的功能与调控
PTP1B 主要通过去磷酸化作用调节胰岛素受体 (IR)、瘦素受体和其他受体酪氨酸激酶的信号转导，是 胰岛素/瘦素信号通路的负调控因子[5]。PTP1B 与另一种磷酸酶 TCPTP 的催化结构域序列相似度高达 72%–74%，因此开发选择性抑制剂一直是药物研发难点[6]。正常情况下，内源性 LIM 区域仅蛋白 LMO4 可通过氧化作用抑制 PTP1B 活性；但 内质网应激（例如高脂饮食或毒性金属暴露）可引发活性氧 (ROS) 积累和内质网氧化应激，从而激活 核因子κB (NκBF) 通路，导致 PTP1B 过表达[7]。这种调控失衡是许多疾病的关键诱因。
代谢性疾病
2 型糖尿病与胰岛素抵抗
- 去磷酸化胰岛素受体和瘦素受体：PTP1B 去磷酸化胰岛素受体和瘦素受体，降低这些受体对其配体的敏感性[8]。胰岛素受体脱磷酸导致 GLUT4 转运体在细胞表面的数量下降，限制葡萄糖进入细胞，引发 高血糖和胰岛素抵抗，是 2 型糖尿病 (T2DM) 的关键因素[9]。PTP1B 过表达还使瘦素受体脱敏，削弱瘦素降低血糖的作用[10]。
- 临床与动物研究：PTP1B 基因缺失的小鼠表现出改善的胰岛素敏感性和抵抗高脂饮食引起的肥胖，可防止心衰、视网膜病变等糖尿病并发症[11]。因此，PTP1B 被视为治疗 T2DM 的潜在靶点；多种抑制剂已进入临床或临床前试验，如 ertiprotafib、trodusquemine、JTT‑551、IONIS 113715 等[12]。
肥胖
- 瘦素抵抗和体重调节：PTP1B 通过去磷酸化 JAK2/STAT3 通路使瘦素信号下降，导致 瘦素抵抗[13]。实验发现，缺乏 PTP1B 或使用抑制剂可增强瘦素对下丘脑的作用，增加能量消耗并抑制体重增加[14]。
- 基因多态与肥胖：人群研究表明 PTPN1 基因位于 20q13 的区域是肥胖和糖尿病的数量性状基因座 (QTL)，多个单核苷酸多态性 (SNP) 与肥胖和胰岛素抵抗相关[15]。
心血管疾病
PTP1B 在 心肌细胞 中对心脏功能具有双重作用：它与 PKM2 相互作用促进心肌细胞分裂，改善心肌梗死后的心脏功能，但 PTP1B 过表达则导致随年龄增长的心肌收缩功能障碍[16]。在高脂饮食模型中，全身或心肌特异性删除 PTP1B 可减轻心肌肥厚和心脏脂肪沉积，并促进脂肪酸氧化[17]。然而，某些研究指出心肌缺乏 PTP1B 可能诱发甲状腺激素相关的心肌肥厚[18]。因此，针对心血管疾病的 PTP1B 抑制策略需考虑组织特异性效应。
非酒精性脂肪肝病与酒精性肝病
脂肪肝分为 酒精性脂肪肝 (ALD) 和 非酒精性脂肪肝 (NAFLD/MAFLD)。在 ALD 中，酒精破坏肠黏膜允许细菌脂多糖进入血液，引发 巨噬细胞释放炎症因子和活性氧，这些因子通过 JAK2/STAT3 和 NF‑κB 信号通路介导炎症并促使 PTP1B 过表达[19]。在 NAFLD/MAFLD 中，肥胖和胰岛素抵抗导致肝脏脂质积累和内质网应激，诱导 PTP1B 表达并抑制胰岛素信号，促进脂肪肝向 非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、纤维化甚至肝细胞癌的进展[20]。抑制 PTP1B 可以减少炎症因子释放和内质网应激，保护肝细胞，已有多种小分子（例如 WS090152、CX08005、astragaloside IV）在动物模型中表现出改善肝脂沉积的效果[21]。
神经与精神疾病
阿尔茨海默病 (AD)
AD 的病理特征包括 淀粉样 β (Aβ) 蛋白沉积和 tau 蛋白磷酸化，其危险因素既有 APOE4 等遗传因素也有高热量饮食等环境因素[22]。研究发现：
- PTP1B 过表达与 AD：PTP1B 过表达可能是遗传和环境风险因素的共同机制。神经特异性敲除 PTP1B 可减少海马神经损伤并保护认知功能，而 PTPN1 基因敲除虽然不能减少 Aβ 斑块数量，但可减小其大小[23]。
- 天然抑制剂和药物：多种植物活性物质具有 PTP1B 抑制作用并表现出改善认知的效果，如 甘草黄酮 Licochalcone A、茶多酚表没食子儿茶素 (EGCG)、紫檀芪 Bergenin、阿魏酸 等[24]。这些化合物通过增强脑源性神经营养因子 (BDNF)-TrkB 信号、减少 Aβ 形成和抑制神经炎症来发挥作用。
重度抑郁症 (MDD)
MDD 的发生既有遗传因素（约 37% 的病例与遗传有关）也有创伤和应激等环境因素[25]。PTP1B 在 MDD 中的作用体现在：
- BDNF/TrkB 信号：模型研究表明 PTP1B 抑制剂可增强 BDNF 受体 TrkB 的磷酸化，恢复神经元再生并缓解抑郁行为[26]。
- LMO4 与瘦素联系：LMO4 是内源性 PTP1B 抑制蛋白，具有抗焦虑作用，但应激可减少其抑制效应[27]。LMO4 通过调节瘦素和胰岛素信号将 MDD 与代谢疾病联系在一起，患糖尿病的个体发生 MDD 的风险显著增加[28]。
- 治疗前景：microRNA‑144 等可下调 PTP1B 表达而产生抗抑郁效果，提示 PTP1B 是治疗 MDD 的潜在靶点[29]。
其他神经系统疾病
PTP1B 过表达与 帕金森病 (PD)、精神分裂症样症状等也有关。LMO4 缺乏小鼠出现精神分裂症样行为，与 TrkB 抑制和 PTP1B 过表达有关[30]。在 PD 模型中，非特异性 PTP1B 抑制剂 苏拉明 或 PDE4 抑制剂 罗氟司特 可以降低神经炎症并改善运动功能[31]。
肿瘤
PTP1B 在肿瘤中的作用复杂：
- 促癌作用：在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌和肾癌等多种肿瘤中，PTP1B 过表达常促进肿瘤进展。比如在 HER2 阳性乳腺癌中，PTP1B 通过调节 ErbB2/蛋白酪氨酸激酶信号促进肿瘤转移[32]。PTPN1 基因扩增常与乳腺癌、胃癌和结直肠癌的不良预后相关[33]。
- 抑癌作用：另一方面，在某些情况下 PTP1B 缺失会促使淋巴细胞增殖并导致 B 细胞淋巴瘤，且 PTP1B 抑制会加重食管腺癌等的进展[34]。因此在肿瘤治疗中需谨慎使用 PTP1B 抑制剂。
- 抗癌抑制剂：实验性抑制剂包括 trodusquemine（已在糖尿病和脂肪肝研究中出现），它在乳腺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长并逆转转移[35]；osunprotafib (ABBV‑CLS‑484) 是双靶向 PTP1B/TCPTP 抑制剂，现用于临床试验；常用药物 顺铂、威姆法替尼 也被发现具有 PTP1B 抑制活性，抑制 STAT3 信号，显示潜在抗癌作用[36]。另外，天然物质如 川木脂素 (10‑methoxygoshuyuamide II)、姜黄素、二十二碳六烯酸 等也具有 PTP1B 抑制性并对多种癌细胞具有毒性[37]。
其他疾病与新兴领域
- 精神分裂症样症状：LMO4 缺陷导致的大脑 TrkB 抑制与 PTP1B 过表达相关，PTP1B 抑制剂可能用于治疗这些症状[30]。
- 帕金森病：PTP1B 抑制剂苏拉明和罗氟司特在细胞和动物模型中表现出保护神经元和改善运动功能的作用[31]。
- 钙化性主动脉瓣疾病 (CAVD)：研究者发现 PTP1B 过表达与心脏瓣膜钙化及心力衰竭有关，抑制 PTP1B 可能成为治疗策略[38]。
总结与展望
PTPN1 基因编码的 PTP1B 是多条细胞信号通路的重要负调控因子。其 过表达 与代谢性疾病（胰岛素抵抗、肥胖、脂肪肝）、神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）、精神疾病（抑郁症、精神分裂症样症状）以及多种癌症密切相关。[9][32]。另一方面，PTP1B 的适度活性对于某些组织（如免疫系统、心肌）是必需的，长期或广泛抑制可能产生副作用，如淋巴瘤和心肌肥厚[34][18]。因此，未来研究需关注 组织或细胞特异性调控，设计选择性更高、口服可用性更好的抑制剂，兼顾疗效与安全性。此外，揭示内质网应激与炎症引起 PTPN1 上调的分子机制、解读 PTPN1 多态性与个体差异，将帮助开发 精准医学 策略，用于预防和治疗由 PTPN1 失调引发的疾病。
[1] [15] Single nucleotide polymorphisms in protein tyrosine phosphatase 1β (PTPN1) are associated with essential hypertension and obesity – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2773501
[2] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B): A Comprehensive Review of Its Role in Pathogenesis of Human Diseases
https://www.mdpi.com/1422-0067/25/13/7033
[3] [4] [16] [17] [18] Protein tyrosine phosphatase 1B in metabolic and cardiovascular diseases: from mechanisms to therapeutics – PMC