By ChatGPT GPT-5 Deep Research
2025.9.26
人类THG1L基因与人类疾病的研究
基因简介与分子功能
THG1L（tRNA‑histidine guanylyltransferase 1 like，又称IHG‑1、ICF45）位于人类5q33.3。THG1L蛋白具有两个重要功能：一是作为非典型核苷酸转移酶，在tRNA‑His分子5’端逆向添加GMP，该反应对于tRNA正确识别和翻译至关重要[1]。二是作为GTP交换因子调节线粒体融合蛋白MFN1/2的GTP结合能力，从而影响线粒体融合、形态和能量代谢[2]。[3]和[4]中的研究表明，THG1L又被称为“诱导型高血糖蛋白1（IHG‑1）”，它是高糖条件下诱导的线粒体蛋白，定位于线粒体内膜。IHG‑1/THG1L参与调节线粒体融合和生物能量生成，促进线粒体质量控制和细胞对氧化应激的适应性[4]。
此外，早期文献将THG1L称为ICF45。该蛋白在细胞周期间期表达显著，在分裂期减少；免疫荧光观察发现，ICF45在胞质中形成1–2个靠近细胞核的聚焦点[5]。利用RNAi沉默ICF45导致细胞增殖明显抑制并伴随p53上调、出现多中心体和多核细胞，最终引起凋亡[6]。这些结果提示THG1L/ICF45在细胞周期调控和细胞增殖方面发挥重要作用。
与线粒体功能和肾脏疾病的关联
Mitochondrial biogenesis和TGF‑β信号
在肾小管上皮细胞中，IHG‑1/THG1L通过稳定转录共激活因子PGC‑1α促进线粒体生物合成。过表达IHG‑1可增加线粒体质量和ATP产量，而沉默IHG‑1则导致线粒体呼吸能力下降、ATP合成降低和线粒体融合减少[4]。IHG‑1还能增强TGF‑β1‑Smad3信号并诱导纤维化相关蛋白（如结缔组织生长因子）表达[3]。因此，在糖尿病肾病或肾纤维化模型中，IHG‑1表达上调，可能通过促进线粒体融合和生物合成来保护细胞对高糖或氧化应激的适应能力，但同时也加强了TGF‑β1的促纤维化信号，促进肾间质纤维化[7]。
糖尿病肾病中的线粒体动力学
在糖尿病肾病患者和动物模型中，出现异常的线粒体碎片化及融合失衡，线粒体动态相关蛋白Drp1和Fis1表达增加[8]。IHG‑1是高糖诱导的转录本，其表达在糖尿病肾病人类肾小管细胞中显著上调[3]。Hickey等的实验表明，IHG‑1通过与线粒体融合蛋白Mitofusin‑1/2相互作用促进融合，其物理结合是线粒体融合所必需；IHG‑1水平升高可保护细胞免受ROS诱导的凋亡[3]。因此，IHG‑1/THG1L在糖尿病肾病中既可能通过增加线粒体融合保护肾细胞存活，又可能通过增强TGF‑β信号促进纤维化，是肾脏病理中的双刃剑。
神经系统疾病与突变
自发性共济失调（SCAR28）
遗传数据库指出，THG1L变异会导致常染色体隐性脊髓小脑性共济失调28型（SCAR28）。患者表现为轻度运动发育延迟、步态共济失调和构音障碍；部分患者有轻度智力障碍。疾病通常在幼儿期发病，是由于THG1L功能变异引起[9]。
p.Val55Ala (V55A)变异
在以色列和阿什肯纳兹犹太人群中发现的p.Val55Ala同型纯合突变是最早报道的致病变异。研究表明：
- THG1L V55A保持tRNA guanylyltransferase活性，但无法在酵母模型中挽救线粒体功能缺陷；与MFN2调节作用受损，导致神经元线粒体网络碎片化[10]。
- 患者多在2–3岁出现步态不稳、轻度共济失调及发展迟缓，脑MRI显示小脑虫部发育不良[11]。
- 患者成纤维细胞在以半乳糖为碳源（促进氧化磷酸化）培养时表现出异常的线粒体网络，提示突变影响线粒体融合[10]。
p.Cys51Trp (C51W)与其他复合杂合变异
最新研究报道了p.Cys51Trp与p.Val55Ala的复合杂合变异。携带C51W/V55A双等位变异的患儿表现为严重的癫痫性脑病、深度发育迟滞、小头畸形和小脑发育不全[12]。而仅携带p.Val55A纯合的家庭成员则表现为轻度共济失调及轻度发育落后，认知接近正常，表明突变组合决定临床严重程度[12]。
其他文献报道的变异包括c.224A>G和c.369‑8T>G的复合杂合，这些变异分别导致THG1L RNA和蛋白质表达下降或产物中插入7 bp，患儿表现为中度共济失调[13]。另有文献提出p.L294P变异可导致更严重的表型；由于患者资料有限，需要进一步研究[14]。
癫痫性脑病和发育迟缓
一项针对阿什肯纳兹族群的研究报告了三名C51W/V55A复合杂合患者表现为深度发育迟缓、难治性癫痫、小头畸形和小脑发育不全，而同一家族中四名纯合V55A患者仅表现为小脑性共济失调，显示THG1L突变严重程度与基因剂量相关[12]。
其他神经发育问题
临床病例还包括一个携带c.164T>A（p.Leu55Ala？）不确定意义变异的患儿，表现为小脑萎缩和发展迟缓；由于资料有限，致病性仍在评估。总体上，THG1L突变导致的疾病集中于神经系统，主要通过损害线粒体融合功能引起神经元能量不足和细胞凋亡。
与恶性肿瘤的关联
THG1L作为肿瘤生物标志物
针对肺腺癌的大规模转录组和机器学习分析表明，THG1L是氧化应激相关基因之一，其表达水平在肺腺癌患者中显著升高；较高的THG1L表达与调节性T细胞浸润增加和整体生存率较差相关，是独立的预后不良预测因子[15]。全癌种分析也发现，高THG1L表达与多种癌症患者的不良预后相关[15]。
此外，该研究指出THG1L编码的蛋白定位于线粒体内膜，属于氧化应激相关蛋白，且先前研究已将其变异与严重发育迟缓、癫痫和血液异常等先天性疾病联系起来[16]。因此，THG1L的高表达既可能反映肿瘤细胞内线粒体应激，也可能参与肿瘤免疫微环境调节。
甲状腺肿瘤中的拷贝数增加
在对甲状腺肿瘤的高分辨率基因组分析中，研究者观察到具有嗜酸性腺瘤（oncocytic variant）表型的样本中存在显著的拷贝数变化。某些嗜酸性腺瘤样本（OT7等）同时获得多个调控线粒体生物合成的基因拷贝增加，如NRF1、PPARGC1B、PPRC1、NR1D1以及THG1L等[17]。该结果提示在这类肿瘤中，THG1L与其他线粒体生物合成调控因子一起被扩增，可能参与肿瘤细胞适应能量需求的过程。
其他生物学与疾病关联
- 血液系统疾病：THG1L变异被报道与某些血液异常相关，如文献提及其突变可能导致血细胞减少等[16]；然而具体机制尚不明。
- 免疫浸润与药物敏感性：通过ESTIMATE、ssGSEA等算法分析发现，THG1L高表达与肿瘤组织的免疫和基质细胞分数相关[18]。研究者讨论了其在免疫治疗和药物反应中的潜在作用。
- 胚胎发育：模型生物（例如Xenopus laevis）的表达分析显示thg1l在胚胎早期即开始表达，提示其在胚胎发育中可能发挥作用。
结论与展望
THG1L编码的线粒体蛋白兼具tRNA成熟酶和线粒体融合调节因子的双重身份，参与调控线粒体动态、能量代谢以及TGF‑β信号等多种过程。高糖条件及TGF‑β1信号可上调THG1L，提高线粒体生物合成并增强纤维化反应[7]。在人类疾病中，THG1L突变主要导致常染色体隐性小脑性共济失调和严重癫痫性脑病[12]；变异影响其与MFN2的相互作用或蛋白稳定性，造成神经元线粒体融合障碍[10]。此外，IHG‑1作为糖尿病肾病中的应激蛋白参与线粒体保护，但同时可能促进肾纤维化[3]。肿瘤学研究也指出THG1L为氧化应激相关基因，高表达与肿瘤免疫浸润和不良预后有关[15]。ICF45的研究揭示该蛋白对细胞周期和增殖至关重要，沉默会导致细胞停滞与凋亡[6]。总体来看，THG1L是一个多功能的线粒体蛋白，其在神经发育疾病、代谢性肾病以及恶性肿瘤中的作用值得进一步研究，特别是阐明其调节线粒体融合、生物合成和细胞周期的分子机制，为未来的诊疗提供新靶点。
[1] [2] [9] THG1L Gene – GeneCards | THG1 Protein | THG1 Antibody
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl
[3] [8] Excessively Enlarged Mitochondria in the Kidneys of Diabetic Nephropathy
https://www.mdpi.com/2076-3921/10/5/741
[4] (PDF) IHG-1 Increases Mitochondrial Fusion and Bioenergetic Function
[5] [6] (PDF) Identification and Characterization of a Novel Cytoplasm Protein ICF45 That Is Involved in Cell Cycle Regulation
[7] IHG-1 Promotes Mitochondrial Biogenesis by Stabilizing PGC-1α – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3148702
[10] A mutation in the THG1L gene in a family with cerebellar ataxia and developmental delay – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27307223
[11] [14] Refining the phenotype of the THG1L (p.Val55Ala mutation)-related mitochondrial autosomal recessive congenital cerebellar ataxia – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8282352
[12] Severe epileptic encephalopathy associated with compound heterozygosity of THG1L variants in the Ashkenazi Jewish population – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33682303
[13] Compound heterozygous variants of THG1L result in autosomal recessive cerebellar ataxia | Journal of Human Genetics
https://www.nature.com/articles/s10038-023-01192-8
[15] [16] [18] Comparative Study of Different Cephalosporins Antibiotics in Preventing Infection after Percutaneous Nephrolithotomy
[17] High-resolution genomic profiling of thyroid lesions uncovers preferential copy number gains affecting mitochondrial biogenesis loci in the oncocytic variants – PMC