By ChatGPT GPT-5 Deep Research
2025.9.26
TYMS基因与人类疾病的关系研究
基因功能和调控
人类TYMS基因编码核糖核苷酸合成酶thymidylate synthase（TS）。该酶利用二氢叶酸为甲基供体，将脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）转化为脱氧胸苷核苷酸（dTMP），为DNA合成提供胸腺嘧啶[1]。这一步是DNA复制和修复的限速步骤，因此TS是许多抗癌药（5‑氟尿嘧啶、替莫唑胺和阿扎胞苷）的主要靶点[1]。此外，TS蛋白能结合自身mRNA和p53、c‑MYC mRNA，从而调控自身表达和影响细胞周期[1]。
TYMS表达受转录因子和microRNA调控：c‑MYC、E2F促进转录；miR‑192和miR‑215抑制其表达[1]。在人群中，TYMS基因存在一些常见结构变异，包括
- 5′ 非翻译区(5’‑UTR) 28 bp Variable Number Tandem Repeat(VNTR)：常见有2次重复(2R)或3次重复(3R)等拷贝数；3R等位型增强启动子活性，导致TS表达提高，而2R与较低表达和药物毒性增加相关[2]。
- 3′ 非翻译区6 bp缺失(del)突变：影响mRNA稳定性，与药物反应有关[3]。
- 单核苷酸多态性(SNPs)：例如rs2853741、rs2606241等，这些SNP与药物反应或疾病风险相关[4]。
TYMS编码的酶也是人类基因组中唯一合成dTMP的酶，因此对DNA损伤修复和细胞增殖至关重要；同时过度表达或功能改变可能致癌或影响药物疗效。
与癌症的关系
泛癌研究
2024年的泛癌分析综合了33种癌症的转录组和临床数据，发现TYMS在多数肿瘤中过表达并与患者生存率相关[5]。研究指出，TYMS高表达伴随CD4⁺肿瘤浸润免疫细胞增加，可能通过促进核苷酸代谢和染色体分离来驱动肿瘤进展[5]。RNA干扰敲低TYMS抑制HeLa、A549、786‑O及U87MG等肿瘤细胞的增殖和侵袭[5]。因此，TYMS在多种癌症中是一种潜在的致癌基因和治疗靶点。
胃癌
在伊朗胃癌患者中，TYMS 5’‑UTR VNTR多态性与表达水平及生存率有关。2024年研究显示，携带3R3R基因型的患者TS表达升高、5‑氟尿嘧啶(5‑FU)治疗反应差、总体生存率降低；2R2R携带者生存改善[6]。此外，ENOSF1 rs2612091等近邻基因变异也影响5‑FU疗效[6]。引言强调：3R等位基因增加酶活性，需要更高剂量5‑FU；2R与药物毒性关联[2]。
结直肠癌
- 直肠癌化疗反应：2001年临床研究发现，接受术前5‑FU化疗的直肠癌患者中，3R/3R基因型肿瘤缩小率仅22%，而2R/2R或2R/3R基因型患者的缩小率为60%，后者显示出更好的病理缓解[7]。与此同时，2R/2R或2R/3R患者有较高的无疾病生存率[7]。
- 毒性风险：2004年一项研究指出，2R/2R基因型与5‑FU严重毒性相关，重度毒性发生率达43%，而3R/3R仅为3%；同时携带3’‑UTR 6bp插入(ins)与2R等位构成的单倍型（2R/ins）的人群毒性风险最高[3]。这表明TYMS多态性可用于预测化疗耐受性。
急性淋巴细胞白血病（ALL）
儿童研究显示，3R/3R基因型患者预后较差；该基因型与不良结局相关，患病儿童的预后OR为4.1[8]。相反，在成人ALL研究中，2R/3R和3R/3R基因型与患病风险降低相关（OR分别为0.36和0.25），且与另一叶酸代谢基因SHMT1的交互作用产生更强的保护效应[9]。这些结果说明，TYMS多态性对疾病发生和预后有年龄依赖性，可能与叶酸代谢的微妙平衡有关。
其他癌症
- 非小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌及胶质瘤：泛癌研究通过siRNA抑制TYMS在A549等细胞系中观察到细胞增长和侵袭下降，表明TYMS在多种实体瘤中驱动癌细胞生长[5]。
- 乳腺癌、恶性间皮瘤等：早期报道指出TYMS表达与这些肿瘤预后相关，但缺乏统一证据，仍需进一步研究。
遗传性疾病
先天性角化不良（Dyskeratosis congenita，DC）
DC是一种以皮肤色素沉着异常、口腔白斑和骨髓衰竭为特征的罕见疾病[10]。传统上，多由端粒生物学基因突变引起。2022年《美国人类遗传学杂志》报道首例TYMS‑ENOSF1双基因突变引起的DC[10]。研究表明，TYMS缺陷导致胸腺嘧啶供应不足，影响端粒DNA合成，引发端粒缩短；同时ENOSF1基因在3’‑UTR区域抑制TYMS表达，这对端粒维持尤为重要。患者表现为严重骨髓衰竭和DC典型表型，提示该途径在端粒病中发挥关键作用。[10]
自身免疫和炎症疾病
类风湿关节炎（RA）
甲氨蝶呤是RA一线治疗药物，通过抑制叶酸代谢和TYMS发挥抗炎作用。2024年伊拉克RA患者研究测序了TYMS基因，发现CTAT单倍型（包含rs2853741等4个SNP）预测良好疗效；而TC_rs2853741和AC_rs2606241等基因型与甲氨蝶呤无反应相关[4]。该研究强调，多态性影响甲氨蝶呤代谢途径，导致个体化疗效差异。此外，引言指出，甲氨蝶呤抑制TYMS和DHFR，因而TYMS基因变异可能影响药物反应和毒性[11]。
银屑病、牛皮癣等
一些基因汇编数据库报告TYMS表达与银屑病和炎症性皮肤病相关[1]。具体机制尚不清楚，可能与细胞增殖及叶酸代谢的调控有关，需更多研究确认。
药物靶点和治疗意义
- 抗癌药物：TS是5‑FU和其他氟嘧啶类药物的重要靶点。患者的TYMS表达水平和基因型影响药物疗效和毒性，使用5‑FU前检测TYMS VNTR和3’‑UTR多态性可预测治疗反应[6][3]。
- 叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤和替阿吡啶通过抑制TYMS降低胸腺嘧啶合成。基因多态性（如SNP和VNTR）可影响药物反应，指导个体化用药[4][11]。
- 靶向抑制剂开发：鉴于TYMS在肿瘤中普遍过表达并与预后相关，新一代TS抑制剂正被开发用于克服5‑FU耐药。siRNA和miRNA疗法也展现潜力，通过沉默或调节TYMS表达可抑制肿瘤生长[5][1]。
- 端粒病治疗：TYMS‑ENOSF1突变导致的DC提示胸腺嘧啶供应不足是端粒维护的重要因素，补充叶酸或胸腺嘧啶是否有治疗价值值得探索[10]。
结论与展望
TYMS基因编码胸腺嘧啶合成酶，是DNA合成和修复的关键酶。其表达和功能的改变与多种人类疾病密切相关：在癌症中，TYMS通常过表达并促进肿瘤增殖，其多态性影响5‑FU等药物的疗效和毒性；在某些遗传病如Dyskeratosis congenita中，TYMS‑ENOSF1双基因突变导致端粒维护失败；在自身免疫疾病如类风湿关节炎中，SNP和单倍型影响甲氨蝶呤的响应。因此，TYMS不仅是重要的生物标记和预后因子，还是潜在的治疗靶点。
未来研究应集中在：
- 揭示TYMS在不同肿瘤中的机制，包括与免疫微环境的相互作用；
- 系统评估TYMS多态性对抗癌药物和免疫疗法的影响，制定个体化治疗策略；
- 探索补充胸腺嘧啶或靶向ENOSF1‑TYMS轴在端粒病和其他遗传疾病中的治疗潜力。
综合而言，TYMS基因位于核苷酸代谢网络核心，其遗传多样性和表达调控在多个领域具有深远的临床影响，需要跨学科的深入研究与临床验证。
[1] Gene – TYMS
https://maayanlab.cloud/Harmonizome/gene/TYMS
[2] [6] Association study of TYMS gene expression with TYMS and ENOSF1 genetic variants in neoadjuvant chemotherapy response of gastric cancer – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12010872
[3] Thymidylate synthase gene polymorphism predicts toxicity in colorectal cancer patients receiving 5-fluorouracil-based chemotherapy – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15355920
[4] [11] Impact of TYMS gene polymorphism on the outcome of methotrexate treatment in a sample of Iraqi rheumatoid arthritis patients – identification of novel single nucleotide polymorphism: Cross-sectional study – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11155610
[5] Unveiling the oncogenic significance of thymidylate synthase in human cancers – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11558401
[7] Polymorphisms of the repeated sequences in the enhancer region of the thymidylate synthase gene promoter may predict downstaging after preoperative chemoradiation in rectal cancer – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11251009
[8] Polymorphism of the thymidylate synthase gene and outcome of acute lymphoblastic leukaemia – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11937185
[9] Polymorphisms in the thymidylate synthase and serine hydroxymethyltransferase genes and risk of adult acute lymphocytic leukemia – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11986237
[10] Germline thymidylate synthase deficiency impacts nucleotide metabolism and causes dyskeratosis congenita – PMC