By GPT-5 Deep Research
2025.9.26

人类 ABL1 基因与人类疾病的关系

ABL1 基因概述

结构与功能

ABL1（又称 c‑Abl）位于人类第 9 号染色体，是一类 非受体酪氨酸激酶。其全长蛋白包含 N 端帽子、SH3/SH2 调控域、蛋白激酶域、脯氨酸富含区、DNA‑结合区和 actin‑binding 区[1]。激酶活性受 N 端 myristoyl 袋与 SH3/SH2 域的自抑制机制调控；异常的激酶活性可导致恶性增殖或胚胎发育障碍[1]。

ABL1 与血液恶性肿瘤

慢性粒细胞白血病 (CML)

BCR::ABL1 融合驱动肿瘤 — CML 的标志是 9 号染色体上的 ABL1 与 22 号染色体上的 BCR 基因易位形成 BCR::ABL1 融合基因。所得的 p210 融合蛋白具有 持续活性的酪氨酸激酶活性，能持续激活 STAT5、CRKL 等下游信号，改变细胞黏附、促进自我更新并抑制凋亡[2]。
靶向治疗及耐药 — 第一代 伊马替尼 (imatinib) 靶向 ATP 结合位点，显著改善了 CML 患者的长期生存率；然而由于 ABL1 激酶域突变，出现耐药性。第二代药物如 达沙替尼 (dasatinib)、尼罗替尼 (nilotinib)、博舒替尼 (bosutinib) 和第三代 波纳替尼 (ponatinib) 可抑制部分伊马替尼耐药突变[3]。2024 年获 FDA 批准的 阿司美尼 (asciminib) 为特异性 STAMP 抑制剂，结合 ABL1 的 myristoyl 袋以全新的机制抑制 BCR::ABL1，对 T315I 等突变有效且不良反应较低[4]。
治疗策略更新 — 2025 年欧洲白血病网指南强调在一线治疗中使用 asciminib 的多中心随机试验 (ASC4FIRST) 中，asciminib 在 48 周和 96 周达到主要分子缓解的比例分别为 67.7% 和 74.1%，显著优于伊马替尼及第二代 TKI[4]。选择 TKI 时需考虑患者年龄、心血管风险及治疗目标（如治疗自由缓解）[5]。
COVID‑19 影响 — 2024 年一项研究发现，感染新冠病毒的 CML 患者 BCR‑ABL P210 水平显著升高，并伴有效应 CD8+ T 细胞下降和 Treg/naive CD8+ T 细胞增加。研究者认为新冠病毒抑制免疫活性导致 BCR‑ABL P210 升高，从而可能影响 TKI 治疗效果[6]。
脑血管不良反应 — 2024 年一例报告描述了接受第三代 STAMP 抑制剂 asciminib 的 CML 患者出现 Moyamoya 病样的脑血管狭窄和失语症。停用药物后症状改善，提示 asciminib 可能诱发（或暴露）罕见的脑血管并发症[7]。

ABL‑class 急性淋巴细胞白血病 (ALL)

发生率和类型 — ABL‑class ALL 是一种 Ph‑like ALL，约占儿童 ALL 的 3%。除 BCR::ABL1 外，涉事的激酶还包括 ABL1、ABL2、PDGFRB 和 CSF1R 等；在 B 细胞前体 ALL 中，约 30% 的 ABL‑class 融合涉及 ABL1[8]。T‑ALL 中最常见的融合是 NUP214::ABL1[8]。
生物学差异 — 各不同激酶融合的生物学特性不同。例如，ABL1 和 ABL2 保留 SH3/SH2 域时能激活 CRKL，而 PDGFRB 与 CSF1R 原本不含 SH2/SH3 域[9]。这类差异可能影响对 TKI 的敏感性。
TKI 敏感性 — 一项 2024 年研究对 20 例 ABL‑class ALL 样本的 体外药物敏感性 进行比较，发现所有 ABL‑class 样本对伊马替尼较敏感，但 PDGFRB 融合样本对达沙替尼和博舒替尼的敏感性较低[10]。因此，选择 TKI 时应根据融合激酶种类和有无 SH3/SH2 域进行个体化设计[11]。

ABL1 遗传变异导致的遗传综合征

ABL1 增 gain-of-function 相关综合征

一项 2021 年研究报道了 ABL1 germline 错义突变，变异集中在 myristoyl 袋，破坏了自抑制机制并导致 激酶活性异常增强。该研究总结了一种 显性遗传的发育综合征，临床表型包括：

先天性心脏缺陷、骨骼畸形和手指/趾异常；
听力损失和智力障碍；
小头畸形、迟缓生长及面部特征异常。

功能实验表明这些突变增强 ABL1 激酶活性，而 伊马替尼可抑制这一活性[12]。动物模型显示 Abl1 删除引起胚胎致死或发育畸形，强调其在胚胎发育中的重要作用[13]。

ABL1 半量不全 (haploinsufficiency)

2025 年一项研究报道了 ABL1 剪接位点变异 导致 孤立性脐膨出 (omphalocele) 的家族性病例。这种延伸突变引起 早期终止并经无义介导的 mRNA 降解，导致 ABL1 表达减少。研究者提出这是第一例明确的单基因原因的孤立性脐膨出，并建议在遗传咨询中考虑 ABL1 检测[14]。该文还指出 孕期使用 TKIs 可能与胎儿脐膨出风险增加有关[14]。

ABL1 与实体瘤

肺癌及其他实体瘤

非小细胞肺癌 (NSCLC) — Abl1 和 Abl2 在 NSCLC 中被发现异常激活。MDPI 综述指出 Abl1 活性在肺癌、肾癌和结直肠癌中升高，通过激活 Cyclin D1、mTOR‑HIF1α 和 NRF2 等通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭[15]。
罕见突变与药物敏感性 — 在肺腺癌中报道了 罕见的 ABL1 体细胞突变，某些突变对 伊马替尼和达沙替尼 敏感。即便肿瘤缺乏 ABL1/ABL2 基因改变，也能检测到 Abl 酪氨酸磷酸化升高[16]。
联合治疗策略 — 由于 Abl 与 Src 激酶结构相似，达沙替尼和 saracatinib 等药物具有双重 Src/Abl 抑制作用，可同时阻断互补信号通路，改善耐药情况[17]。同时出现的 Abl 激酶 domain 突变和替代途径激活（例如 PI3K/AKT、MAPK）是耐药的主要机制，当前研究正探索与免疫检查点抑制剂和表观遗传药物联合治疗[18]。

膀胱癌与其他实体瘤

早期文献表明 ABL1 突变在膀胱癌、乳腺癌等实体瘤中极为罕见。一项针对膀胱癌患者的靶向测序研究未检测到 ABL1 体细胞突变，并指出 ABL1 突变可能与更差的预后有关，但总体发生率极低[19][20]。

ABL1 与代谢病

糖尿病中的保护作用

2024 年的一篇评述总结了 伊马替尼 在糖尿病中的潜在保护作用。该药物靶向 c‑Abl/PDGFR/c‑Kit，能抑制 c‑Abl 下游信号的磷酸化；在 链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠中，伊马替尼 减少了糖尿病发生率，并降低了炎症细胞因子诱导的人胰岛细胞的凋亡[21]。临床试验中，伊马替尼 维持了 1 型糖尿病患者的胰岛素分泌，其抗凋亡作用可能通过阻断 NF‑κB 信号实现[21]。

ABL1 与神经退行性疾病

帕金森病与阿尔茨海默病

疾病机制 — 异常折叠的 α‑突触核蛋白内化后可激活 c‑Abl；激活的 c‑Abl 磷酸化 α‑突触核蛋白和 parkin，抑制 parkin 的泛素化活性并导致线粒体功能障碍和神经元死亡。c‑Abl 还参与调控细胞骨架、细胞周期和凋亡，过度活化与帕金森和阿尔茨海默病的神经退行病理相关[22][23]。
靶向抑制剂 — 早期的 伊马替尼 和 尼洛替尼 进入脑内能力有限；新一代抑制剂如 saracatinib（双重 Src/Abl 抑制剂）在 I 期临床试验中表现出 较好的安全性和脑内渗透性[24]。尼洛替尼 通过激活自噬清除有毒聚集物和减少炎症，在帕金森和阿尔茨海默病动物模型中显示出神经保护作用；一项 II 期临床试验显示该药物安全且能影响神经退行性标记物，III 期试验正在进行中[25]。

ABL1 与病毒感染

Imatinib 抗 SARS‑CoV‑2 活性 — 科学家在 SARS‑CoV‑2 模型中发现 伊马替尼能显著降低病毒感染。体外实验证明伊马替尼可 抑制病毒通过胞吞和膜融合两条入侵途径，并通过与病毒 Spike 蛋白直接结合改变其易于胃蛋白酶消化的特性，阻止 Spike‑ACE2 介导的膜融合。这一作用是 独立于 ABL1/Abl2 的[26]。因此，伊马替尼被视为潜在的抗 COVID‑19 药物，但该效应属于靶点外机制。

小结

人类 ABL1 是一个重要的非受体酪氨酸激酶，通过调控细胞增殖、迁移、细胞骨架和 DNA 修复等过程保持细胞稳态。其失调与多种疾病相关：

血液恶性肿瘤：BCR::ABL1 融合是 CML 的核心驱动力，持续激活的激酶导致异常增殖。TKI 靶向治疗极大改善患者生存，但耐药仍是挑战；新一代 asciminib 提供了更高效且毒性较低的治疗选项[4]。ABL‑class ALL 也是由 ABL1 相关融合驱动，针对不同融合激酶选择适当的 TKI 对治疗至关重要[11]。
遗传综合征：胚系 gain‑of‑function 突变导致显性发育综合征，表现为心脏、骨骼和神经系统畸形[12]；相反，haploinsufficiency 可导致脐膨出等缺陷，提示 ABL1 表达对胚胎发育至关重要[14]。
实体瘤：Abl1/Abl2 在肺癌等实体瘤中调控 EMT 和氧化应激，罕见的体细胞突变对伊马替尼和达沙替尼敏感[15][16]。针对 Abl 的新型抑制剂及联合治疗策略正在探索以克服耐药和提高疗效。[18]。
代谢和神经疾病：伊马替尼可保护胰岛 β 细胞并降低糖尿病发生[21]；c‑Abl 激活在帕金森和阿尔茨海默病中导致蛋白聚集和神经炎症，抑制剂如尼洛替尼和 saracatinib 展现神经保护潜力[25]。
感染与免疫：伊马替尼具有抑制 SARS‑CoV‑2 感染的 off‑target 活性[26]；COVID‑19 感染可通过抑制免疫反应升高 CML 患者的 BCR‑ABL P210 水平，影响 TKI 疗效[6]。

总之，ABL1 在人类健康和疾病中的作用横跨癌症、发育障碍、代谢疾病和感染。随着新的 allosteric 抑制剂和个体化医疗策略的出现，对 ABL1 功能与疾病关联的深入理解将继续推动更精准的诊疗和药物开发。

[1] Expression, Purification, and Crystallization of Recombinant Human ABL-1 Kinase for Structure-Based Drug Screening Applications

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.06.02.657364v1.full.pdf

[2] Frontiers | The biology of chronic myeloid leukemia: an overview of the new insights and biomarkers

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[3] Clinical Insights into Structure, Regulation, and Targeting of ABL Kinases in Human Leukemia – PMC

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[4] [5] 2025 European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia – PMC

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[6] Frontiers | COVID-19 mitigates the response to TKIs in patients with CML via the inhibition of T-cell immunity

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1452035/full

[7] Asciminib Use Highlighting Underlying Moyamoya Disease: A Case Report – PMC

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11283928

[8] [9] [10] [11] Tyrosine kinase inhibitor response of ABL-class acute lymphoblastic leukemia: the role of kinase type and SH3 domain – PMC

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[12] [13] Pathogenic variants causing ABL1 malformation syndrome cluster in a myristoyl-binding pocket and increase tyrosine kinase activity | European Journal of Human Genetics

https://www.nature.com/articles/s41431-020-00766-w

[14] Haploinsufficiency of ABL1 is associated with dominant isolated omphalocele – PMC

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12365408

[15] [16] [17] [18] Src and Abl as Therapeutic Targets in Lung Cancer: Opportunities for Drug Repurposing

https://www.mdpi.com/1424-8247/18/10/1426

[19] [20] Clinical relevance of the somatic mutational landscaping in predicting outcome of bladder cancer patients | Scientific Reports

https://www.nature.com/articles/s41598-025-04363-z

[21] Targeting Protein Kinases to Protect Beta-Cell Function and Survival in Diabetes – PMC

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11203834

[22] Parkinson’s Disease Modification Through Abl Kinase Inhibition: An Opportunity – PMC

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8770606

[23] c-Abl in Neurodegenerative Disease – PMC